帕金森病伴发抑郁的发病机制及治疗研究进展〔1〕

李志霞，梁蔚骏，胡为民*，马义鹏

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

综 述

帕金森病伴发抑郁的发病机制及治疗研究进展〔1〕

李志霞1，梁蔚骏2，胡为民2*，马义鹏1

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

帕金森病(PD)是一种常见的慢性退行性疾病，黑质致密部多巴胺神经元变性、丢失及路易小体形成是其主要病理机制，临床主要表现为震颤、强直、运动迟缓和肌张力障碍。此外，还会出现非运动症状(NMS)，包括抑郁、焦虑、睡眠障碍、行为和认知的变化[1]。帕金森病伴抑郁(PDD)是常见的非运动症状之一，但由于对抑郁的诊断标准、观察人群等不同，其患病率并不确定，研究显示波动于4%～90%[2]，重度抑郁为40%～50%[3]。抑郁症状对PD患者的影响是多方面的：启动多巴胺治疗的时间更早，更严重的功能障碍，认知功能减退更快，生活质量降低，同时还会增加照料者的负担[4-6]。因此，对PDD的及时诊断及治疗对PD患者来说有非常重要的意义。

1 发病机制

PDD的发病机制目前尚不明确，主要包括内源性生物学因素和外源性的心理因素。综合近年来相关研究，可能的机制包括以下几点。

1.1 生物学因素

抑郁的发生与脑内某些神经环路功能障碍有关，研究证实边缘叶-皮质纹状体-苍白球-丘脑环路与抑郁的发生有重要关系。该环路将眶前额叶皮质、海马、杏仁核、腹内侧纹状体、丘脑以及腹侧苍白球联系在一起，并通过多种神经递质如多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)的调控来实现对情感反应、认知功能的调节。上述结构功能紊乱及神经递质水平降低均会导致抑郁的产生。

1.1.1 多巴胺

PD的主要病理变化是黑质多巴胺能神经元变性和黑质-纹状体通路神经纤维变性，从而导致纹状体中DA递质显著减少。DA不仅仅参与运动功能的调节，还是参与情感活动调节的重要神经递质之一，它的浓度降低会引起快感缺失、情感淡漠和意志活动减少。在PD中多条DA传导通路均会受到累及，导致纹状体-额叶及边缘系统功能障碍，进而产生行为、情感和认知功能损害。有学者运用正电子发射扫描(PET)对PD患者进行影像学检查，结果显示抑郁症状的严重程度与边缘系统内DA和NE含量减少相关[7]。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)还发现PD患者的抑郁症状与尾状核中DA减少有关，这可能是腹侧被盖区发出的DA神经元变性所导致的[8]。DA含量减少可引起抑郁症状的结论也得到了临床药物研究结果的支持，非麦角类多巴胺受体激动剂如普拉克索、罗匹尼罗除了能改善运动症状外，还能够改善抑郁症状，这可能因为该类药物与D3受体结合相关[9]。

1.1.2 5-羟色胺

PD患者中变性的神经元不仅局限于多巴胺能系统，还包括5-羟色胺(5-HT)系统。通过病理研究发现中脑中缝核路易小体的出现时间要明显早于中脑黑质[10]，而中缝核是5-HT神经元存在的主要结构。研究发现PDD患者中缝核中5-HT神经元的丢失远远多于不伴抑郁的PD患者[11]，5-HT水平降低导致中缝核与网状结构、大脑皮质及边缘系统联系发生障碍，进而产生抑郁等情感障碍。与以上病理变化相一致的是，部分患者在运动症状出现前4～6 年(甚至11 年)首先表现为抑郁症状[12]，这与Braak分期中第一、二期就可以表现为情感障碍，而三、四期才主要表现为运动症状也是相符的。除了5-HT递质水平降低会导致抑郁症状外，Kish等[13]还发现5-羟色胺转蛋白(SERT)水平减低也与PD中的抑郁症状有关，而且涉及到尾状核、壳核、前额叶、扣带回、丘脑以及中脑多个脑区[14]。值得注意的是，与健康人群相比，在不伴有抑郁的晚期PD患者中SERT水平也显著降低[15]，可能是由于5-HT神经元变性导致的，也就是说SERT可能会成为反映5-HT水平变化的新的生物标志。

1.1.3 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素(NE)能神经元主要起源于蓝斑，发出纤维与前额叶皮质和边缘系统相互联系并参与对情绪的调节。研究[10]还发现除了中脑中缝核，脑桥蓝斑核路易小体的出现时间也早于中脑黑质。除脑桥蓝斑以外，边缘系统中NE的水平减少也会导致PD抑郁症状[7]。与SERT减少会导致抑郁症状相似，在蓝斑核和边缘系统一些区域如前扣带回、丘脑、中央杏仁核和腹侧纹状体内的多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的缺失与抑郁、焦虑症状的发生也有密切联系[7]。

1.2 血液灌注及代谢

Matsui等[16]运用脑灌注成像发现，伴有抑郁的PD患者额叶血液灌注量要低于不伴有抑郁的PD患者。运用正电子发射扫描(PET)对伴有和不伴有抑郁的PD患者以及年龄相匹配的健康人群进行了脑内代谢变化的研究，发现与其他两组相比，伴有抑郁的PD患者尾状核区及额叶眶下区代谢活性明显降低[17]。因此，除了情绪调节通路中神经元变性、神经递质浓度水平的下降会导致情绪障碍外，能量代谢功能障碍也是一个重要的影响因素。

1.3 心理因素

帕金森病是一种进行性发展的变性疾病，目前尚无治愈方法，疾病的这一特点对PD患者尤其是面临沉重压力的低龄患者来说，会产生沮丧、无望感。随着疾病进展，运动功能障碍逐渐加重、社会功能减退、适应能力下降等均会导致抑郁的发生。此外，疾病进展较快的患者不能在短时间内适应，文化水平越高者对生活质量要求越高，越易产生抑郁、焦虑等情绪障碍。

1.4 遗传因素

抑郁症状在PD患者的一级亲属中发生率更高，表明PDD具有家族易感性[18]。有两项研究表明LRRKG2019S突变和PD抑郁具有相关性[19-20]。另外一项对早发型PD患者的研究发现，在PD患者未患病的家属中，发生PARK2突变的家属抑郁症状评分比没有发生突变的家属评分可能更高[21]。但是对PDD是否与基因相关以及具体基因位点、突变方式等，有待于进一步研究。

2 治 疗

抑郁症状在合并运动并发症的PD患者中更为突出，而且还会随着抗帕金森病药物导致的“开-关”期而发生波动[22]。在某些情况下，“关”期通常更容易发生严重的抑郁[23]。因此，首先要判断抑郁是否仅仅发生于“关”期，这种情况下只需要对抗帕金森病药物进行调整。否则，需要给予抗抑郁治疗。对PD中抑郁的治疗应当遵循个体化和综合性的原则，以药物治疗为主，主要包括多巴胺受体激动剂、三环类(TCAs)抗抑郁药以及5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)。辅助治疗包括认知疗法、电休克等心理及物理治疗，同时还需要加强家庭护理、提高患者对疾病的认识以及来自家人及社会的情感支持。

2.1 抗抑郁药物

2.1.1 多巴胺受体激动剂

多巴胺受体激动剂对D3受体具有更高的亲和性，可能与抗抑郁作用有关[9]，并且得到了临床试验的支持。Barone等[24]在2010年进行的一项为期12 周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入H&Y分级为1-3级伴轻到中度抑郁的PD患者，随机分为普拉克索组和安慰剂组。结果显示经过普拉克索治疗后抑郁自评量表(BDI)评分较基线时平均减少了5.9 分，而安慰剂组为4.0 分(P=0.01)。运用线性分析对能使抑郁症状改善的影响因素进行了相关性分析，结果显示普拉克索的直接抗抑郁作用占80%，而运动症状的改善使抑郁症状改善则仅占了20%。另外两项研究分别对比了普拉克索与培高利特、舍曲林治疗PD伴抑郁的疗效，也得出了类似的结果[25-26]。因此，基于对帕金森病非运动症状(包括抑郁、兴趣减低、疲劳、药物相关的控制障碍等)治疗的循证医学分析，国际运动障碍协会(MDS)得出普拉克索可能是治疗帕金森病伴发抑郁症状唯一有效的药物[27]。

2.1.2 TCAs

TCAs可以用于治疗各型抑郁，其主要机制是阻断神经突触前膜对5-HT和NE再摄取，增加突触间隙中两种神经递质的浓度，从而达到治疗目的。TCAs是最先被用于治疗PD患者伴有的抑郁症状的药物，最近一项系统分析指出当PD患者首次使用抗抑郁药物时，TCAs可能是最佳选择[28]。因此，Morgan和Sethi[29]纳入了52 例严重抑郁或心境障碍的PD患者，对其进行了双盲、随机、安慰剂对照临床试验，结果显示去甲阿米替林组(n=17)较安慰剂组(n=18)HDRS-17评分变化更明显，治疗有效率也明显高于安慰剂组(去甲阿米替林组53%，安慰剂组24%)。Antonini等[30]则比较了阿米替林和舍曲林对PD中伴有重度抑郁的治疗作用，结果表明两者均能改善PDD，生活质量也明显提高。Paumier等[31]研究发现TCAs药物可以推迟早期PD患者的多巴胺替代治疗，但是帕金森氏病综合评分量表(UPDRS)评分在服用和未服用抗抑郁药物两组间却没有差异，因此这种推迟作用并不是因为对症状改善所引起的。此外，该类药物可能还具有改善睡眠、缓解疲劳等作用[32]。但是TCAs有口干、便秘、直立性低血压等不良反应，在治疗过程中需注意。

2.1.3 SSRIs

SSRIs包括舍曲林、氟西汀、帕罗西汀西酞普兰等，该类药物对5-HT选择性高、不良反应更小、依从性好，是最常用于治疗PDD的一类抗抑郁药物，但是在一些研究中其疗效并不确定，而且还可能加重运动症状。但是也有一些研究表明SSRIs能改善PDD症状[26，29-30，33-34]。最近的一个大规模的关于抗抑郁药用于帕金森病的双盲研究显示，SSRIs类抗抑郁药均能改善PDD，而使帕金森症状加重的现象却并未发现[33]。帕金森研究组调查显示，在23 000 例PDD患者中约有26%的患者给予抗抑郁药物治疗，其中59%使用SSRIs[35]，但是仍应当避免与单胺氧化酶B抑制剂合用。

2.2 躯体化治疗

有研究显示，电休克疗法(ECT)可以改善约70%的 PD患者精神症状(包括抑郁)，因此可作为对抗抑郁药物不能耐受或无效的PDD患者的一种选择[36]。已有研究报道，伴有抑郁症状的PD患者接受ECT后抑郁症状明显改善[37]。而且，在伴有难治性精神症状的PD患者中，ECT不仅能显著改善精神症状，还能显著改善运动症状，并且没有观察到严重的不良反应[32]。其机制可能是可以提高脑内NE和5-HT水平[38]，而去甲肾上腺素还可以提高基底节区DA水平[39-40]。因此，情绪和运动症状均可通过ECT得到改善，Elissa[41]和Faber等[36]的研究也证实了这一点。目前正在对迷走神经刺激和DBS进行探索以作为PD抑郁症状躯体化治疗的新疗法[42]。

2.3 心理治疗

除了药物，社会心理疗法，如认知行为治疗(CBT)可以作为轻到中度抑郁障碍的一线或辅助治疗。心理学治疗不仅能帮助患者减轻压力，提高适应能力，还能提高生活质量。Dobkin等[43]研究显示，PD中抑郁患者经CBT治疗后症状改善了56%，而对照组仅仅改善了8%。

3 展 望

PDD可以发生在疾病的任何阶段，严重影响患者生活质量。目前PDD的患病率、诊断标准尚不统一，其发病机制也未明确。临床研究虽然表明药物治疗具有一定疗效，但是仍存在很多问题，如不良反应、药物相互作用等。因此，仍需要进一步研究探索新型、有效的药物及新的治疗方法，同时给予更多心理关注。

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2016-08-09

(本文编辑：张红 )

李志霞(1990— )，女，山东省德州市人，在读硕士。研究方向：帕金森病。

〔1〕本课题为山西省国际科技合作项目(项目编号：2014081057)

*本文通讯作者：胡为民