儿童IgA肾病合并Alport综合征2例报告并文献复习

崔洁媛张宏文

1. 河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）；

2. 北京大学第一医院儿科（北京 100034）

儿童IgA肾病合并Alport综合征2例报告并文献复习

崔洁媛1张宏文2

1. 河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）；

2. 北京大学第一医院儿科（北京 100034）

目的探讨IgA肾病的诊断和鉴别诊断的思路。方法回顾分析2例IgA肾病患儿的临床资料，并复习相关文献。结果2例患儿均为男性，年龄分别为6岁、7岁，临床表现为大量蛋白尿（以白蛋白为主）、低白蛋白血症、高胆固醇血症及持续镜下血尿，均符合肾病综合征诊断，但激素及免疫抑制剂治疗效果欠佳。肾脏病理免疫荧光结合光镜检查符合轻、中度系膜增生性IgA肾病（M1E0S0T0）；电镜提示肾小球基底膜病变（分层、断裂、薄厚不均），Alport综合征不除外。进一步基因检测证实存在COL4A5致病基因突变。结论IgA肾病和Alport综合征二者合并发生较为罕见，对于治疗效果欠佳特别是有相关家族史的IgA肾病患儿，应注意二者同时发生的可能。

Alport综合征； IgA肾病； 儿童

IgA肾病（IgA nephropathy）是儿科最常见的原发性肾小球疾病，也是引起血尿的最主要原因，其主要特征是以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，临床主要表现为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能损害，是导致终末期肾脏病的常见原发性肾小球疾病之一[1-3]。Alport综合征（Alport syndrome）又称遗传性肾炎（hereditary nephritis），是最常见的遗传性肾脏病之一，由于编码Ⅳ型胶原不同α链的基因突变所致，临床主要表现为血尿和进行性肾功能减退，可伴随感音神经性耳聋和明显的视力异常等[4-6]。IgA肾病和Alport综合征都是儿科临床常见肾脏疾病之一，但目前尚无同时罹患的报道。本研究报道2例IgA肾病合并Alport综合征的儿童患者，并进行相关文献复习。

1 临床资料

例1，男，7岁8个月，因“间断浮肿、蛋白尿4月余”入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。患儿入院前4月余无明显诱因出现双眼睑浮肿，渐波及全身，伴少尿。外院检查：尿常规蛋白+++～++++，红细胞+++；尿蛋白/肌酐＞10；血白蛋白15.1 g/L，总胆固醇9.55 mmol/L，肌酐35 μmol/L，尿素氮8.6 mmol/ L；免疫球蛋白、感染性疾病八项筛查（乙型肝炎病毒五项、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病毒抗体和梅毒螺旋体抗体）、补体未见异常；多种自身抗体包括抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗双链DNA抗体（anti-double-stranded DNA antibodies，ds-DNA）、可提取性核抗原谱（extractable nuclear antigens，ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）均阴性。给予足量激素治疗4周，尿蛋白较前明显下降但未转阴，联合霉酚酸酯30 mg/（kg·d）治疗2月余，尿蛋白仍未转阴。病史中无明显肉眼血尿，无发热、皮疹、关节肿痛等其他伴随症状。患儿祖父43岁诊断“尿毒症”，透析治疗至45岁去世，具体不详；其母尿常规红细胞3～5/HP，余正常。入院体格检查：体质量25 kg，颜面、双下肢及阴囊水肿，移动性浊音阳性，余无异常。入院后实验室检查示尿常规蛋白++，红细胞30～40/HP；尿微量白蛋白1 560 mg/L，转铁蛋白203 mg/L，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶78 U/L，α1微球蛋白68 mg/L；24 h尿蛋白定量48 mg/kg；矫正肌酐清除率135 ml/(min·1.73m2)；血白蛋白29.0 g/L，总胆固醇4.29 mmol/L，肌酐15.4 μmol/L，尿素氮4.8 mmol/L，肝功能、血清电解质正常；感染性疾病八项筛查、补体、多种自身抗体ANA、ds-DNAS、ENA谱、ANCA等、免疫球蛋白等无明显异常。泌尿系超声示右肾11.2 cm×3.9 cm×1.2 cm，左肾10.8 cm× 4.7 cm×1.6 cm，双肾实质回声稍增强。肾活检病理：免疫荧光IgA +++，IgG +，IgM +，C3 ++，FRA +，C1q-；Ⅳ型胶原α5链染色正常；光镜可见24个肾小球，系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段中度加重，系膜区可见嗜复红蛋白沉积；肾小管上皮空泡及颗粒变性，管腔内可见少量红细胞管型；肾间质可见多数泡沫细胞，小动脉管壁未见异常。电镜可见系膜细胞和系膜基质增生，系膜区团块状低密度电子致密物沉积，肾小球基底膜出现广泛增厚、变薄以及致密层分裂，上皮足突节段融合。病理诊断为轻、中度系膜增生性IgA肾病（M1E0S0T0），Alport综合征不除外。进一步行纯音测听示双耳高频（1 000～2 000 Hz）听力下降；眼科检查无明显异常。经患儿及家属知情同意后，采用外显子PCR扩增产物测序技术行基因分析示，患儿COL4A5基因exon 46 g.4271G＞A（p.G1424E）纯合突变，患儿母亲为杂合携带者。明确诊断为IgA肾病，肾病综合征型，病理为轻、中度系膜增生性IgA肾病（M1E0S0T0）；Alport综合征，X连锁显性遗传型。

明确诊断后给予甲基泼尼松龙12 mg/（kg·d），总量300 mg/d，隔日1次冲击1疗程（共3次），继以泼尼松龙1 mg/（kg·d），总量25 mg/d，口服，更换霉酚酸酯为环孢素A 4 mg/（kg·d），总量100 mg/d，Q12h，口服，并联用洛汀新5 mg ，Qd治疗。4周后患儿24 h尿蛋白下降至15 mg/kg，尿常规红细胞5～15/HP，肾功能和白蛋白正常并持续稳定3个月，目前继续随访中。

例2，男，6岁6个月，因“血尿、蛋白尿6月余”入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。患儿入院前6月余因咽痛、发热1 d后出现肉眼血尿，无明显伴随症状。外院尿常规示RBC满视野/HP，蛋白++++；血常规示白细胞16.5×109/L，中性粒细胞0.85，C反应蛋白（CRP）15mg/L。予以头孢曲松抗感染治疗3 d后体温恢复正常，肉眼血尿消失，但1周后患儿开始出现双眼睑浮肿且进行性加重，波及双下肢，无明显少尿。外院进一步检查示尿蛋白+++～++++，RBC 50～100/ HP；尿蛋白定量125 mg/（kg·24 h）；血白蛋白17.5 g/ L，胆固醇8.75 mmol/L，肌酐28 μmol/L，尿素氮3.5 mmol/L；免疫球蛋白、感染性疾病八项筛查、补体、多种自身抗体（ANA、ds-DNAS、ENA谱、ANCA）无异常。诊断“肾病综合征，原发性，肾炎型”。给予泼尼松2 mg/（kg·d）口服治疗4周，尿蛋白下降至35 mg/（kg·24 h），考虑激素耐药型，激素逐渐减量（每4周减5 mg），加用环磷酰胺冲击治疗，每次10 mg/（kg·d）连用2 d，每间隔2周冲击1次，共用5次，累积剂量100 mg/kg，监测尿蛋白波动在15～35 mg/（kg·24 h）。病程中无皮疹、关节肿痛等其他伴随症状。家族史中其母尿常规RBC 5～10/HP。入院查体示体质量24 kg，生命体征平稳，颜面、双下肢及阴囊无水肿，心肺腹无阳性体征。入院主要化验结果示尿蛋白++，红细胞10～30/ HP；尿微量白蛋白950 mg/L，转铁蛋白205 mg/L，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶15 U/L，α1微球蛋白25 mg/L；尿蛋白定量25 mg/（kg·24 h）；矫正肌酐清除率125 mL/(min·1.73m2)；血白蛋白33 g/L，总胆固醇5.5 mmol/L，肌酐18.5 μmol/L，尿素氮4.6 mmol/L，肝功能、离子正常；血常规、感染性疾病筛查、补体、多种自身抗体、免疫球蛋白、泌尿系超声等未见异常。肾活检病理结果示免疫荧光IgA +++，IgG ++，IgM +，C3 ++，FRA-，C1q-；Ⅳ型胶原α5链染色肾小球、包氏囊均阴性；光镜下可见30个肾小球，系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段中度加重，系膜区可见嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮空泡及颗粒变性，肾间质可见多数泡沫细胞，小动脉管壁未见异常；电镜可见系膜细胞和系膜基质增生，系膜区、副系膜区团块状低密度电子致密物沉积，肾小球基底膜出现广泛的增厚、变薄以及致密层分裂，上皮足突节段融合。病理诊断：轻、中度系膜增生性IgA肾病（M1E0S0T0），Alport综合征可能大。进一步行耳鼻喉、眼科检查未见明显异常。经患儿及家属知情同意后，采用外显子PCR扩增产物测序技术，行COL4A5基因突变分析示患儿exon24 g.1589G＞A（p.G530D）纯合突变，患儿母亲为杂合携带者。明确诊断为IgA肾病，肾病综合征型，病理为轻、中度系膜增生性IgA肾病（M1E0S0T0）；Alport综合征，X连锁显性遗传型。

明确诊断后，调整泼尼松至1 mg/kg（总量25 mg）Qod口服，停用环磷酰胺冲击，改用环孢素A 4 mg/（kg·d），总量100 mg/d，Q12h，口服，并联用洛汀新治疗5 mg ，Qd。1个月后患儿24 h尿蛋白下降至10 mg/ kg，尿常规RBC 5～10/HP，肾功能和白蛋白正常并持续稳定8个月，目前继续随访中。

2 讨论

IgA肾病为最常见的原发性肾小球疾病之一，目前已有报道IgA肾病可以合并薄基底膜肾病[7,8]、指甲-膑骨综合征[9]、Fabry病[10]等遗传性肾脏疾病。而Alport综合征是最常见的遗传性肾脏疾病之一。目前国内外尚未见IgA肾病合并Alport综合征的报道。

本研究2例患儿均为男性，分别为6岁、7岁。临床主要表现为浮肿、血尿、蛋白尿，伴低白蛋白血症、高胆固醇血症，符合肾炎型肾病综合征的诊断。治疗方面均表现为激素耐药或部分有效，联合免疫抑制剂治疗效果不满意。均有阳性家族史，表现为家族中有肾衰竭史或母亲镜下血尿。肾脏病理免疫荧光结合光镜均符合轻、中度系膜增生性IgA肾病，但不典型之处为肾脏病理光镜下肾间质可见多数泡沫细胞，电镜下肾小球基底膜广泛增厚、变薄以及致密层分裂，其中1例肾脏组织Ⅳ胶原α5链染色阴性，提示合并Alport综合征可能。进一步检查1例有感音神经性耳聋，COL4A5基因分析可见典型的Alport综合征致病突变（甘氨酸替代突变）。结合临床、病理及基因分析，支持2例患儿IgA肾病合并Alport综合征的诊断。

IgA肾病合并Alport综合征有以下特点。首先，临床表现方面，IgA肾病的临床表现多样，以感染后发作性肉眼血尿、持续镜下血尿伴或不伴蛋白尿为主要特点，无其他肾外伴随症状。Alport综合征临床可以感染后发病的血尿起病，绝大多数伴有蛋白尿，部分患儿尿蛋白可达肾病水平，甚至以肾病综合征起病，肾功能进行性恶化，但儿童期可完全正常，可伴有感音神经性耳聋、眼部病变等肾外表现，因其以X连锁显性的遗传方式最为常见，临床多见男性儿童患者，有相关家族史或母亲多有镜下血尿[11]。本组2例患儿，临床符合肾炎型肾病综合征的诊断，病因方面首先考虑IgA肾病可能性大。但不典型之处为2例患儿中1例有不明原因男性家族成员肾衰竭史、2例患儿母亲均有镜下血尿，结合2例患儿均为男性、激素联合免疫抑制剂治疗效果欠理想，不能完全除外Alport综合征的可能性。

其次，病理方面，IgA肾病是病理免疫诊断，光镜下以肾小球改变为主，表现为系膜区不同程度增殖，可见新月体形成及肾小球硬化，肾间质无特异性改变；免疫荧光为肾小球系膜区IgA或以IgA为主的特异性沉积，肾组织Ⅳ型胶原α3～25链染色正常；电镜下主要为系膜区和/或毛细血管袢免疫复合物沉积，个别患者可有肾小球基底膜虫蚀样改变或弥漫变薄。Alport综合征光镜下无特异性改变，肾小球可表现为系膜细胞和基质增生、毛细血管开放不良或塌陷、可有新月体形成甚至肾小球硬化，肾间质可见成簇分布的泡沫细胞，肾小管变性萎缩、肾间质增宽甚至纤维化；免疫荧光下多无免疫球蛋白及补体沉积，偶见IgM、C3非特异性沉积，肾组织Ⅳ型胶原α3～α5链染色多异常，但也可正常；电镜下典型病变为肾小球基底膜广泛薄厚不均，可见广泛或部分肾小球基底膜致密层撕裂、分层，伴或不伴足突融合[6]。本组2例患儿，肾脏病理免疫荧光以IgA沉积为主，光镜肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段中度加重，系膜区可见嗜复红蛋白沉积，电镜可见系膜细胞和系膜基质增生，系膜区可见团块状低密度电子致密物沉积，上皮足突节段融合，符合IgA肾病的特点；但不典型之处为2例患儿中1例免疫荧光Ⅳ型胶原α5链染色阴性，2例光镜示肾间质均可见多数泡沫细胞，2例电镜示肾小球基底膜均出现广泛增厚、变薄以及致密层分裂，提示可能合并Alport综合征。

再次，遗传因素方面，IgA肾病是多基因、多因素参与的复杂性疾病，遗传因素参与其发病及进展过程。国内研究表明糖基化关键酶的编码基因的遗传多态性与IgA肾病易感性关联，但至今未明确致病基因。Alport综合征已知是一种明确的遗传性肾小球基底膜病，因编码Ⅳ型胶原不同α链的相关基因突变所致，其中X连锁显性遗传型Alport综合征最为常见，因COL4A5基因突变或COL4A5和COL4A6两个基因突变所致，常染色体隐性遗传型和常染色体显性遗传型Alport综合征均由COL4A3或COL4A4基因突变所致[12]。本组2例患儿COL4A5基因突变分析发现典型的Alport综合征致病性突变（甘氨酸替代突变），且各自母亲均为突变携带者，结合临床、肾脏病理和基因突变多个层次，Alport综合征（X连锁显性遗传型）诊断明确。另外需要注意的是临床上IgA合并薄基底膜肾病较为常见[7,8]，但二者同时存在不影响IgA的临床表现和过程，此时电镜下也可见肾小球基底膜变薄，但多无分层、断裂和薄厚不均，且相关基因突变分析应该为COL4A3或COL4A4单一杂合突变而不是COL4A5纯合突变。

最后，治疗和预后方面，IgA肾病主要为根据临床主要表现以及肾脏病变轻重，采用多药联合的治疗原则，包括肾上腺糖皮质激素、多种免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）等，旨在抑制异常的免疫反应、清除免疫复合物、修复肾脏损伤、延缓慢性进展，儿童IgA肾病总体预后相对较好[13-15]。Alport综合征目前尚无特异性治疗或根治方法，激素治疗无效，早期应用ACEI减少尿蛋白，或者环孢素A治疗可减少蛋白尿程度，延缓肾衰竭发生年龄，但远期效果尚不明确，进入终末期肾脏病阶段的患儿需透析或移植替代治疗[16-18]。本组2例患儿，IgA肾病合并Alport综合征诊断明确，临床均以肾病综合征起病，激素耐药，联合环酰胺或者霉酚酸酯部分有效，但尿蛋白不能完全转阴，考虑其蛋白尿病因方面IgA肾病和Alport综合征二者兼而有之，故明确诊断后改为环孢素A联合ACEI治疗为主，激素逐渐减量，2例患儿尿蛋白均下降至稍低水平[10～15 mg/（kg·24 h）]，肾功能和白蛋白正常，目前继续随访观察中。

[1] Bagchi S, Singh G,Yadav R, et al. Clinical and histopathologic profile of patients with primary IgA nephropathy seen in a tertiary hospital in India [J]. Ren Fail, 2016, 38(3)： 431-436.

[2] Diciolla M, Binetti G, Di Noia T, et al. Patient classif i cation and outcome prediction in IgA nephropathy [J]. Comput Biol Med, 2015, 66： 278-286.

[3] Floege J. Prognostic assessment of IgA nephropathy： how much does histology add? [J]. Kidney Int, 2016, 89(1)： 19-21.

[4] Thorner PS. Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy [J]. Nephron Clin Pract, 2007, 106(2)： c82-c88.

[5] Kashtan CE. Alport syndrome. An inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes [J]. Medicine (Baltimore), 1999, 78(5)： 338-360.

[6] Savige J. Alport syndrome： its effects on the glomerular filtration barrier and implications for future treatment [J]. J Physiol, 2014, 592(18)： 4013-4023.

[7] Ju Hwang Y, Sub Kim D, Woo Ko C, et al. Clinical manifestations of IgA nephropathy combined with thin glomerular basement membrane nephropathy in children [J]. Kidney Res Clin Pract, 2013, 32(3)： 111-114.

[8] Frascá GM, Soverini L, Gharavi AG, et al. Thin basement membrane disease in patients with familial IgA nephropathy [J]. J Nephrol, 2004, 17(6)： 778-785.

[9] Gao X, Miyai T, Tahara T, et al. IgA nephropathy associated with Nail-Patella syndrome in a 7-year-old girl [J]. Pediatr Int, 2001, 43(4)： 434-436.

[10] Whybra C, Schwarting A, Kriegsmann J, et al. IgA nephropathy in two adolescent sisters heterozygous for Fabry disease [J]. Pediatr Nephrol, 2006, 21(9)： 1251-1256.

[11] Gross O, Netzer KO, Lambrecht R, et al. Meta-analysis of genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome：impact on clinical counselling [J]. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17(7)： 1218-1227.

[12] Zhang H, Ding J, Wang F, et al. Mutation detection ofCOL4Angene based on mRNA of peripheral blood lymphocytes and prenatal diagnosis of Alport syndrome in China [J]. Nephrology (Carlton), 2011, 16(4)： 377-380.

[13] El Karoui K, Hill GS, Karras A, et al. A clinicopathologic study of thrombotic microangiopathy in IgA nephropathy [J]. J Am Soc Nephrol, 2012, 23(1)： 137-148.

[14] 乐伟波, 梁少珊, 邓康平, 等. 1 126例中国汉族成人IgA肾病患者的长期预后及危险因素分析 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2011, 20(2)： 101-108.

[15] 杨雪钧, 李秋. 儿童IgA肾病诊治进展 [J]. 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(17)： 1355-1356.

[16] 张宏文, 王芳, 丁洁. Alport综合征治疗进展 [J]. 临床儿科杂志, 2006, 24(1)： 69-71.

[17] Charbit M, Gubler MC, Dechaux M, et al. Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome [J]. Pediatr Nephrol, 2007, 22(1)： 57-63.

[18] Kashtan CE, Ding J, Gregory M, et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome： a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative [J]. Pediatr Nephrol, 2012, 28(1)： 5-11.

Childhood IgA nephropathy combined with Alport syndrome: a report of 2 cases and literature review

CUI Jieyuan1, ZHANG Hongwen2(1. Department of Nephrology and Immunology, Children’s Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050031, Hebei，China; 2. Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and differential diagnosis of IgA nephropathy.MethodsThe clinical data of 2 children with IgA nephropathy were retrospectively analyzed. The pertinent literatures were reviewed.ResultsIn 2 males aged 6 and 7 years, the clinical features were a large amount of proteinuria (mainly albumin), low serum albumin, high cholesterol, and persistent microscopic hematuria, which were in line with the diagnosis of nephrotic syndrome. The effects of hormone and immunosuppressive therapy were poor. Renal pathology immunof l uorescence and light microscopy fi ndings were in accord with mild to moderate mesangial proliferative IgA nephropathy (M1E0S0T0). Electron microscope showed glomerular basement membrane lesions (layering, breakage, and uneven thickness), which could not exclude Alport syndrome. Further gene detection conf i rmed a pathogenic mutation ofCOL4A5.ConclusionsIt is rare that IgA nephropathy is combined IgA nephropathy at the same time. Attention should by paid to those who had a poor effect of treatment or had a related family history in IgA patients because it is possible that IgA nephropathy and IgA nephropathy may occurred at the same time.

Alport syndrome； IgA nephropathy； child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.003

2016-07-20）

（本文编辑： 蔡虹蔚）

张宏文 电子信箱：zhanghongwen@126.com