肝胰十二指肠切除术在胆囊癌外科治疗中的应用

陈志宇 别平

肝胰十二指肠切除术在胆囊癌外科治疗中的应用

陈志宇 别平

肝胰十二指肠切除术； 胆囊癌； R0切除； 高胆红素血症； 门静脉栓塞； 胰肠吻合口瘘

外科学的历史，在向着“微创”与“巨创”两个极端的方向不断发展。1982年法国外科医生Philippe Mouret开展的第一例腹腔镜胆囊切除拉开了微创外科的序幕，而以胆囊癌扩大根治术为代表的巨创手术在展现出外科医生精湛的手术技艺与勇气的同时，也带给了部分晚期胆囊癌患者生的希望。在胆囊癌扩大根治术中，肝胰十二指肠切除(hepato-pancreatoduodenectomy，HPD)是技术难度大、手术复杂程度高、术后风险最高的术式之一。近40年以来，HPD在胆囊癌中的应用价值仍存在很大的争议。我们从HPD的定义、理论基础、历史与现状等方面做相关阐述。

一、HPD的定义与理论基础

通常情况下，HPD被认为是半肝或扩大半肝切除合并的胰十二指肠切除术[1]。然而，有学者认为，HPD的一个主要目的是切除所有从Vater壶腹到肝门汇合部的肝外胆管系统及其胆囊。因此，其严格定义应该是包括肝外胆管、肝脏，以及胰十二指肠区域的联合脏器切除手术。按照这一定义，针对胰腺内分泌癌合并肝脏转移实施的肝部分切除+胰十二指肠切除术，并不属于HPD的范畴。Ebata等[2]指出，肝脏楔形切除+胰十二指肠切除术并不属于HPD。

胆囊静脉是通过门静脉系统回流，其中汇入到右侧门静脉分支者占66.0%。因此，胆囊癌通过门静脉系统的转移可能很早发生，尤其是针对进展期胆囊癌患者，不仅通过直接浸润的方式侵犯胆囊床的肝脏，也可能早期通过门静脉系统侵犯肝实质。这提示我们治疗T3N0以上的进展期胆囊癌，S4b+S5段部分切除往往是不足够的，应选择更广泛的肝切除如右半肝甚至超右半肝切除才能达到真正的R0切除[3]。

Ito等[4]提出胆囊的淋巴回流主要通过以下3条途径：(1)胆囊-胰头后方：通过胆总管前后方分别走行至胰腺后方并汇合，是胆囊癌最常见的转移途径。(2)胆囊-腹腔动脉干途：通过肝十二指肠韧带走向左侧至腹腔动脉干周围。(3)胆囊-肠系膜上动脉：通过门静脉前方到达肠系膜根部。3种途径最后均汇合在靠近左肾静脉处的腹主动脉旁淋巴结。因此，胰头后方第13组淋巴结是胆囊癌淋巴结转移最常见的部位之一，中华医学会外科学分会胆道外科学组也将第13组淋巴结阳性作为是否进行扩大清扫的依据。当13组淋巴结浸润胰头、十二指肠，无法完整分离的时候，要想达到R0切除，HPD是唯一可能的手段。虽然16组淋巴结阳性被普遍认为是胆囊癌远处转移的标志，但Nakamura等[5]发现，针对第16组淋巴结阳性的胆囊癌患者进行广泛清扫，其平均生存期、中位生存期均显著优于未切除者，提示扩大根治仍有一定价值。因此，HPD不仅切除了受胆囊癌直接侵犯的肝脏、肝外胆管、胰头、十二指肠，而且将有助于清扫胰头后方、腹主动脉周围淋巴结，对部分进展期胆囊癌可提高R0切除率，并改善预后。

二、HPD的历史与现状

在巨创外科的发展史上，日本外科医生走在前列。1976年，Kasumi等[6]报道了针对进展期胆囊癌的右半肝切除、胰十二指肠切除术加肝外胆管切除。尽管现在无从得知该病例的详细情况，但这是第1例成功的HPD的报道。Takasaki等[7]发表了1组(5例)HPD治疗进展期胆囊癌的报道。该组患者均接受了右半肝切除，其中1例还接受了门静脉切除重建。该报道明确地显示HPD在技术层面的可行性。然而，该组病例中3例在术后30天内死亡，其余2例的无瘤生存时间为5个月及16个月。因此，高并发症及死亡率，并不可观的远期疗效，使得HPD在当时受到了极大的争议。

上世纪90年代以来，以Nimura为代表的日本学者对HPD进行了进一步的探索。Nimura等[8]报道了当时世界上最大宗的HPD病例回顾。即使在外科技术、围手术期管理水平极大提高的基础上，该组病例仍有25%(6/24)的围手术期死亡率。研究发现，HPD的高死亡率是与扩大肝切除后肝功能衰竭关系最为密切；HPD术后的胰瘘及腹腔内感染显著增加死亡率；R0切除可能会延长患者生存时间，然而仅限于部分病例。针对肝功能衰竭导致的围手术期高死亡率，Miyagawa等[9]报道了一组术前门静脉栓塞，二期行HPD的病例。该组病例的围手术期死亡率为零，显示出外科技术的进步对患者预后有帮助。

2000年以来，随着门静脉栓塞(PVE)技术的广泛开展，围手术期管理水平的不断提高，HPD的围手术期死亡率显著降低，手术安全性不断提高。HPD术后肝功能衰竭风险不断降低[10]。此时的外科医生开始意识到，由于适应证的不同，HPD的远期疗效差异很大。研究发现，进展期的胆管癌患者HPD术后的5年生存率远高于接受HPD的胆囊癌患者。Kaneoka等[11]及Sakamoto等[12]均报道进展期胆囊癌患者接受HPD后5年生存率为0。因此，当时的学者普遍认为，胆管癌，而不是胆囊癌，似乎更能从HPD中获益。

三、HPD的高危因素

毫无疑问，即使在现在，针对进展期胆囊癌的HPD仍然是一个高风险的手术，有相当高的围手术期死亡率。如何控制HPD的风险是肝胆外科医生一直以来追求的目标之一。对于胆囊癌，尤其当肿瘤起源于胆囊颈部时，患者常伴有肝门部胆管的梗阻，出现程度不同的黄疸。而高胆红素血症是HPD围手术期死亡率的独立高危因素[13]。高胆红素血症会显著增加HPD术后肝功能衰竭的风险。术前胆道梗阻增加术后发生内毒素血症的风险[14]，损伤肝细胞线粒体，降低微粒体混合功能氧化酶的活性。研究发现，术前针对保留侧肝脏的胆道引流，将有助于保护肝脏功能，防止术前胆管炎发生，降低术后肝功能衰竭的风险。虽然近年来有RCT研究表明术前胆道引流并不能降低梗阻性黄疸患者肝切除围手术期风险[15]，但该研究所涉及的切肝范围较小，而考虑到HPD的肝切除范围均为半肝或扩大半肝，因此，目前普遍认为出现梗阻性黄疸的HPD术前胆道引流将有助于防止术后发生肝功能衰竭。

如前所述，HPD治疗进展期胆囊癌一个重要的里程碑就是采用PVE技术，使得保留侧的肝脏体积增大，极大地降低了HPD术后肝功能衰竭的风险。因此，对于要行超过半肝的大部肝切除HPD，尤其是针对术前存在梗阻性黄疸的，术前PVE是有必要的。

胰肠吻合口瘘也是HPD术后另外一个致死性的并发症。由于进展期胆囊癌的胰腺大多正常，质地较软，胰管多数情况下无扩张，加之肝大部切除后全身低蛋白血症等全身因素的影响，HPD术后发生胰瘘的风险较胰十二指肠切除术后更高。而胰瘘则伴随着腹腔内出血及腹腔内脓肿。将胰液通过外引流管引出体外，避免胰液直接通过胰肠吻合口，被认为可以防止HPD术后胰肠吻合口瘘[16]。将大网膜覆盖在裸露的血管上可以防止胰瘘以后的腹腔内出血[17]。

四、HPD治疗进展期胆囊癌的两个关键问题

HPD治疗进展期胆囊癌首要面临的是安全性问题。Zhou等[18]分析了1991年以来关于HPD的报道，发现在所有397例患者中，围手术期死亡率达到了10.3%(41/397)。即使在近10年以来，HPD的围手术期死亡率仍高达10.0%(32/320)。因此，直到现在HPD仍然是一个高风险的手术，考量的不仅是外科医生的手术技巧，更是包括麻醉、ICU、生命支持等在内团队的整体水平。

HPD治疗进展期胆囊癌面临的第二个关键问题就是疗效。HPD对进展期胆囊癌患者的疗效，目前仍存较大争议[19]。Kaneoka等[20]的研究发现，进展期胆囊癌患者并未从HPD中获益，其5年生存率是令人沮丧的0；Miwa等[21]发现，胆囊癌行 HPD术后5年存活率达到了惊人的25.0%(2/8)，但较少的样本量，且其中所有8例患者中，无淋巴结转移2例，N1转移2例，N2转移4例。2例长期存活者均为N0或N1转移的患者。因此，在上述患者中行HPD仅为“预防性切除”，并非由于胆囊癌侵犯胰头及十二指肠而施行的根治性手术，效果较好不难理解。Wakai等[22]和Hemming等[23]认为，HPD对胆囊癌与胆管癌有着相似的效果。Sakamoto等[12]却认为，进展期胆囊癌HPD术后生存率较胆管癌而言更差，不值得推广。值得注意的是，Meta分析显示，进展期胆囊癌接受HPD手术，在达到R0切除的前提下，其5年生存率为0～43.0%(中位5年生存率为10.4%)；而在非R0切除的情况下，则无一例外地为0，说明HPD获得较好预后的前提是R0切除，否则HPD在进展期胆囊癌的外科治疗中意义非常有限[16]。

我院肝胆外科自2007年以来共开展了31例HPD，其中21例HPD针对进展期胆囊癌，相关临床资料正在整理中。我们认为，当进展期胆囊癌向肝脏浸润深度超过2cm，而且发生第13组淋巴结转移侵犯十二指肠降段，而腹主动脉旁、肠系膜淋巴结未发生转移的情况下，当半肝或扩大半肝合并胰十二指肠切除才可能达到R0切除的前提下，HPD是可行的，并且有助于使部分患者从中获益。姑息性的R1或R2切除，即使是HPD，也无法改善患者预后。术前胆道引流、PVE，合理选择术中胰管引流方式，加强术后重症管理均是降低围手术期死亡率的有效措施。而HPD手术适应证的掌握，严格R0切除，则是提高进展期胆囊癌患者HPD术后疗效的关键。针对进展期胆囊癌患者的HPD手术就像一场搏弈，面临较大的风险与有限的收益情况下，只有外科医生的缜密计划，与患者及其家属的充分理解，才可能取得良好的效果。

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(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.003

400038 重庆，第三军医大学西南医院全军肝胆外科研究所

2017-05-20)