三氧化二砷对原发性肝癌的作用及机制研究

施 露，尚 迪，郭 珊

（北京中医药大学东方学院，河北 廊坊 065001）

三氧化二砷对原发性肝癌的作用及机制研究

施 露，尚 迪，郭 珊

（北京中医药大学东方学院，河北 廊坊 065001）

本文主要总结国内外最新的研究成果，阐述三氧化二砷治疗原发性肝癌的相关作用及机制，以期为未来砷剂抗肿瘤用药提出新的研究方向。

三氧化二砷；抗肿瘤；原发性肝癌；作用机制

三氧化二砷（Arsenic trioxide，As2O3）是中药砒霜的有效成分。As2O3在体内、外试验中均对肿瘤细胞有抑制作用，对肝癌细胞的抑制作用格外显著。因此，As2O3的抗肝癌作用备受关注。

1 抑制肝癌细胞的增殖

增殖是肝癌细胞侵袭、扩散的基础。抑制肝癌细胞的增殖，可有效控制病情，延长患者生命周期，提高其的治愈机会。

1.1 细胞周期阻滞

阻滞细胞周期是As2O3抑制肿瘤生长的重要机制。实验证实，As2O3使G2/M期细胞增加，S期细胞减少，实验组中G2/M期细胞的百分比是对照组的 2.0～5.0倍。As2O3在肝癌细胞中通过上调抑癌基因PTEN在肝癌细胞中的表达，导致了Akt和磷酸化Wee1（Ser642）的下调及磷酸化Cdc2（Thr15）增加，从而诱导肝癌细胞发生周期阻滞。As2O3还能增强细胞微管聚合能力，从而干扰肝癌细胞的有丝分裂，使细胞周期阻滞于有丝分裂期。

1.2 细胞毒作用

实验表明，随着As2O3浓度的升高，细胞的存活率降低（P＜0.05），表现出明显的细胞毒性。对照组凋亡率仅为5%左右，而As2O3处理后提高了细胞凋亡率（P＜0.05），10 μmol/LAs2O3诱导的细胞凋亡率高达30%左右，细胞代谢能力明显减弱。此外，随着As2O3浓度的增加，细胞凋亡率也随之增加，具有一定的剂量效应依赖关系。

2 诱导肝癌细胞凋亡作用

凋亡是细胞程序性死亡的过程，凋亡机制失调导致的细胞不正常增殖，是癌变的发生原因之一。也正因如此，诱导细胞凋亡可以成为治疗原发性肝癌并且阻止癌细胞扩散的一个策略。相关研究表明As2O3可通过下调Bcl-2，降低Bcl-2/bax的比值，活化caspase及下调线粒体跨膜电位等机制导致肿瘤细胞凋亡[4]。

实验表明，当As2O3处于较低剂量时（0.5 µM），可以引起细胞的分化，但在较高剂量时（0.5～2.0 µM），则会引起细胞的凋亡。随着As2O3剂量的增加，各组细胞凋亡率和坏死率逐渐增加，呈剂量依赖性关系。

3 诱导肝癌干细胞的分化

肿瘤细胞的诱导分化，即促使恶性肿瘤细胞向正常细胞的的形态及生物学方面方向演化、分化的过程。肿瘤干细胞理论认为，肿瘤中有自我更新和分化的能力、对于化疗药物抗性的能力、为肿瘤生长提供动力等能力的细胞，即肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）。肿瘤干细胞在肿瘤的发生，发展、转移及复发中起着关键作用，诱导分化邮瘤干细胞治疗也许成为治疗原发性肝癌的有效方法。

实验证明，高剂量的As2O3可抑制肝癌干细胞的增殖，而低剂量的As2O3无此作用。肿瘤干细胞被认为比一般肿瘤细胞具有更强的化疗抵抗性。与此同时，As2O3可以降肝癌干细胞相关干性基因表达，且低剂量的As2O3可以破坏肝癌干细胞的自我更新能力及分化能力。

实验证实，肿瘤细胞就是肿瘤干细胞分化而来的。想要控制住肿瘤潜在的恶性能力，可通过诱导肿瘤干细胞分化实现，这在肿瘤防治的临床应用中是可行。并且，As2O3诱导肝癌干细胞分化可以抑制肝癌术后复发，延长生存期，降低循环血肿瘤细胞。这为临床提高原发性肝癌的治疗效果提供了一种新的思路及方法。

4 抑制肿瘤血管的生成

研究发现，肿瘤新生血管决定了大多数肿瘤细胞的发生、发展、侵袭和转移。研究证实原发性肝癌具有生长快、易发生在肝组织内，术后高复发转移等特点，究其根本是肝癌可以诱导肿瘤血管生成，使肿瘤组织中含有丰富的新生血管。一旦血管新生受阻，肿瘤的侵袭转移行为就会受到巨大打击，导致肿瘤细胞调亡坏死。抑制肿瘤内血管的生成，是阻止肝癌恶性发育、扩散和转移的形态学基础[2]。

5 下调端粒酶活性

端粒酶是一种逆转录酶，参与癌症发生的多阶段过程中。持续存在高水平的端粒酶活性，端粒的长度随着细胞的细胞分裂保持相对稳定，使肿瘤细胞获得了永生，大部分正常细胞缺乏端粒酶活性，分裂一定次数后衰老、死亡。

As2O3能通过下调肿瘤细胞端粒酶的活性，改变细胞周期蛋白和与凋亡控制蛋白的基因表达。实验显示，经过1 μmol/LAs2O3处理过的人肝癌细胞48 h后，端粒酶活性降低，出现细胞凋亡，表明下调端粒酶活性是As2O3抑制肝癌细胞的机制之一。

6 逆转肝癌细胞多药耐药性

As2O3可逆转肝癌细胞多药耐药性，其机制主要与通过下调P-gp表达，增加肝癌细胞内化疗药物的浓度有关。研究表明，As2O3可通过降低GST-π的表达水平，从而达到逆转多药耐药性的目的。

7 总结和展望

深入研究As2O3发挥作用的药效机制，清楚其中间转化过程和中间产物的性质、功能及作用，研究As2O3进入机体，其代谢后的不同砷化合物在正常组织及肿瘤组织中的代谢规律有何差异，以及与其抗肿瘤药效的相关性，更好的阐明As2O3抗肿瘤作用机制，为As2O3抗肿瘤研究的提出新的思路。

[1] 赵 炜,陆骊工.三氧化二砷抗肿瘤作用的研究进展[J].当代医学,2013,16(26):11-13.

[2] 顾亚琴,张 良,杨兆聪,等.砷剂抗肿瘤作用研究进展[J].中国药理与临床,2016,32(1):224-225.

本文编辑：吴 卫

R734.2

A

ISSN.2095-8242.2017.14.2741.01