维生素D与甲状腺自身免疫性疾病

王 刚，张 薛，吕 啸，张 红，王慧芳，张英杰

（1.辽宁省大连市旅顺口区人民医院，辽宁 大连 116041；2.青岛市糖尿病医院，山东 青岛 266071；3.大连医科大学，辽宁 大连 116044）

维生素D与甲状腺自身免疫性疾病

王 刚1，张 薛2，吕 啸3，张 红1，王慧芳1，张英杰1

（1.辽宁省大连市旅顺口区人民医院，辽宁 大连 116041；2.青岛市糖尿病医院，山东 青岛 266071；3.大连医科大学，辽宁 大连 116044）

Vit D是和人生长发育关系密切的维生素，既往被认为是参与钙磷调节，近年来一些研究以及meta分析表明血清Vit D的水平与一些常见甲状腺自身免疫性疾病相关。由于CYP27B1的表达，免疫系统细胞使得Vit D的活性代谢物具有免疫调节特性。此外，Vit D的功能通过和核的维生素受体（VDR）相结合来发挥这些作用，这些发现表明VDR或CYP27B1基因的多态性和一些甲状腺自身免疫疾病的发病机制相关。因此，本文将对Vit D和常见的甲状腺自身免疫疾病的病因做一综述。

维生素D；自身免疫甲状腺炎；Graves病；甲状腺相关性眼病

1 维生素D的概述

维生素D（Vit D）是人体发育和生长必需的一种维生素，不能自身合称，只能通过食物或者日晒获得。既往的观念认为Vit D的生物学活性主要体现在对钙磷代谢的调节，增加钙、磷的吸收，并且在骨质形成过程中起到非常重要的作用。如今，越来越多的研究表明维生素D缺乏和骨系统以外的系统性和器官性疾病的发生和发展密切相关，包括肿瘤疾病[1-2]、心脑血管病[3-4]、糖尿病[5-6]以及自身免疫性疾病。其中越来越多的研究表明Vit D在免疫中起到越来越重要的作用。

目前国内外对体内血清25（OH）D3最合适的水平没有达成一致意见，但是进行了一下规定：血清中25（OH）D3水平＜20 ng/mL表示Vit D缺乏，而25（OH）D3水平处于20～30 ng/mL提示Vit D不足，当25（OH）D3水平≥30 ng/mL提示Vit D充足。同时血清25（OH）D3的上限尚未确定。

经过血液循环，Vit D被运送到肝脏。由CYP27A1酶催化，经过25羟化酶的作用下，Vit D被转化成25（OH）D3。随后，在肾脏中由位于肾脏的近曲小管上皮细胞的线粒体膜上的1α-羟化酶（CYP27B1）催化，经过CYP27B1的作用，变成具有生物活性的1,25（OH）2D3。1,25（OH）2D3的生物半衰期只有4～6小时。

Vit D的功能主要通过基因组介导的。Vit D的功能通过和核的维生素受体（VDR）相结合来发挥。VDR是一个配体诱导的核受体，在整个基因组调节了超过900个基因的表达 。1,25（OH）D3从血清维生素D结合蛋白（Vitamin D Binding Protein，VDBP）分离出来并进入细胞，在细胞内，它结合并激活了VDR，同时VDR-Vit D复合物从细胞质进入细胞核，并且和视黄醇X受体（Retinoid X receptor RXR））相结合。1,25（OH）2D-VDR-RXR复合物和靶基因中的被称为维生素D反应元件（Vitamin D response elements（VDREs））特定的区域相结合，调控靶基因的表达。而25（OH）D3不如1，25（OH）D3活跃的原因就是其与VDR较低的亲和力。

Vit D还有一些不受基因控制快速反应的功能，即作为一种激素与细胞膜上的维生素D受体相结合来激活信号转导通路。VDR存在非常广泛存在于免疫系统细胞，其中T细胞和抗原提呈细胞（APCs）所占的比例最大，APCs包括巨噬细胞和树突状细胞（DCs），还有CD4+和CD8+T淋巴细胞。树突状细胞（DCs）是1,25（OH）2D3的作用的靶细胞，1,25（OH）2D3影响着DCs的分化和成熟。通过这俩类细胞的VDR的表达以及其信号转导通路介导的共同目标下可以下调核因子，比如NF-kB的表达。在一些体内、外实验中显示VDR可以促进Th2的生成从而抑制Th1的产生。也就是说，当Vit D缺少时Th1/Th2的平衡被破坏，形成以Th1为优势的免疫反应。

2 维生素D与自身免疫甲状腺炎

自身免疫甲状腺炎（Autoimmune thyroiditis，AIT）是比较常见的甲状腺疾病。和GD都属于自身免疫性甲状腺疾病。血清中存在甲状腺的自身抗体，甲状腺存在浸润的淋巴细胞。AIT包括5种类型，分别是桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT）、萎缩性甲状腺炎（Atrophic thyroiditis,AT）、甲状腺功能正常的甲状腺炎（Euthyroid thyroiditis,ET）、无痛性甲状腺炎（Painless thyroiditis）、桥本甲亢（Hashitoxicosis）。

甲状腺细胞的凋亡是甲状腺滤泡破坏的直接原因。浸润的淋巴细胞包括T细胞和B细胞，表达Fas-L。T细胞在自身抗原的刺激下释放细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α等），后者刺激甲状腺细胞表面的Fas的表达。Fas和Fas-L结合导致细胞凋亡。由于参与的细胞因子都来源与Th1细胞，所以AIT被认为是Th1细胞导致的免疫损伤。TPOAb和TgAb都具有固定补体和细胞毒作用，也参与了甲状腺细胞的损伤。

研究显示，Vit D的缺乏与自身免疫性甲状腺炎的发生有关。血清25（OH）D3的水平似乎是影响TPOAb阳性的存在一个独立的因素。自身免疫性甲状腺炎的儿童与健康儿童之间的Vit D水平的差异比成年人更明显。Vit D的活性形式——1,25（OH）D3具有独特的免疫调节作用，不仅仅影响T淋巴细胞的功能，而且还影响抗原呈递细胞（Antigen presenting cells APCs）。

结合现有实验研究以及临床研究的数据显示，血清Vit D的值小于12.5ng/mL时应被视为自身免疫甲状腺炎发展的重要危险因素，补充Vit D或者其类似物是否有预防和治疗的作用需要进一步的研究。

3 维生素D与Graves病

Graves病（GD）是器官特异性自身免疫病之一，它与AIT同属于自身免疫性甲状腺病（Autoimmune thyroid diseases，AITD）。与AIT相比，GD发病率较低，在女性中发病率为0.04%而在男性中发病率为0.01%，但是不同年龄段的发病率也不尽相同。GD的主要特征是血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性抗体，称为TSH受体抗体（TSH receptor antibodies，TRAb）。由于循环中甲状腺激素过多，临床表现以多汗、消瘦、食欲亢进等高代谢症状为主。GD有很多甲状腺外的并发症，如甲亢性心脏病、甲亢突眼以及胫前粘液性水肿等。

大量研究已证实，GD的发病是T辅助细胞（Th，主要是CD4+细胞）和T抑制细胞（Ts，主要是CD8+细胞）平衡的破坏，即CD4+细胞/CD8+细胞、Th1/Th2平衡偏移，Th1占优势，同时与Th2细胞分泌的细胞因子有关，Ts细胞数量和功能的下降使得Th和B淋巴细胞抗甲状腺的自身免疫反应失控，导致甲状腺自身抗体的大量产生从而导致疾病的发生。

越来越多的数据和研究表明，Vit D的的缺乏可以导致这种自身免疫甲状腺疾病的发病率增加。Yasuda等人的研究表示，GD的患者在早期确诊后发现血清25（OH）D3的水平明显下降。在长期随访中发现，与痊愈的GD患者相比，处在GD活跃期的患者血清Vit D更低一些。同时血清25（OH）D3的水平与GD患者的甲状腺体积呈负相关。GD的发病与遗传因素和环境因素有关 ，GD的更高的发生、发展的风险和编码VDR的基因多态性和1,25（OH）2D3的靶细胞有关。在德国、波兰等国家研究发现，这种基因的多态性是GD的发生、发展的高危因素。

4 维生素D和甲状腺相关性眼病（TAO）

TAO是一种自身免疫病，既往研究表明TAO发病机制与遗传易感性[HLA-DBP1*201以及细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）4基因多态性]和某些环境因素（吸烟等）相关。同时研究发现绝大多数的TAO患者伴有明确的自身免疫性甲状腺疾病，引起TAO的特异性的抗原仍未确定，但有证据表明在眶周的前脂肪细胞和成纤维细胞上有TSHR的表达。TAO的活动期伴有眼病的患者循环中几乎均有TRAb、TgAb以及TPOAb。TAO的病理变化主要有三种：1、眼球后间隙中脂肪组织和结缔组织水肿、浸润、体积增大；2、眼外肌肌炎，表现为淋巴细胞的浸润、肌纤维水肿、断裂、坏死，眼外肌体积增大；3、球后组织体积和眼外肌体积增大使眼球向前移位，眼球突出。结合病理表现可以看出免疫调节参与了TAO的发病。

总之，维生素 D 水平低和甲状腺自身免疫之间的关联是可能的，但是Vit D的缺乏是否引起了疾病的发生需要进一步探讨和研究。此外，关于评估Vit D补充对甲状腺自身免疫的影响目前鲜有报道。为了证实Vit D和GD、TAO之间的因果关系，需要更多的队列或干预研究来评估Vit D是否可以降低甲状腺自身免疫的风险。

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ISSN.2095-8242.2017.64.12671.02

本文编辑：吴玲丽