高尿酸血症的形成机制简述

韩 笑

（山西医科大学第二临床医学院021402班，山西 太原 030000）

高尿酸血症的形成机制简述

韩 笑

（山西医科大学第二临床医学院021402班，山西 太原 030000）

高尿酸血症作为一种代谢性疾病与心血管病，慢性肾病，及代谢综合征密切相关。人体尿酸主要来自核苷酸分解，并且主要经肾脏排出，分解与排除障碍均可导致高尿酸血症。

高尿酸血症；发病机制；肾脏；转运体

尿酸来自嘌呤核苷酸的分解代谢，嘌呤核苷酸在嘌呤核苷酸酶的作用下转化为磷酸与嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下转变为嘌呤。

1 嘌呤核苷酸的来源去路与调节酶异常形成高尿酸血症。嘌呤核苷酸的来源主要有内源性和外源性两种。

1.1 外源性嘌呤核苷酸的吸收

外来核酸分解为单核苷酸，核苷酸分解为核苷和磷酸，核苷分解为碱基和戊糖。人体尿酸池中从食物来的仅占20%。一般认为高嘌呤饮食不是痛风的病发原因，但短时间内大量摄入高嘌呤饮食可导致血尿酸水平迅速升高，诱发痛风性关节炎发作。

1.2 内源性嘌呤核苷酸的合成代谢分为从头合成途径和补救合成途径

①从头合成途径，从头合成的关键酶有PRPP合成酶，酰胺磷酸核糖转移酶，PRPP合成酶用于合成PRPP，后者用于合成PRA，PRA经过一系列反应后转变为次黄嘌呤核苷酸，（IMP），IMP在ATP作用下合成GMP，在GTP作用下合成AMP，磷酸化后得到相应的二磷酸三磷酸产物。PRPP合成酶活性增加，PRS有三种亚型，PRS1、PRS2、PRS3、PRPS1异常是主要的因素，可以由PRPS1转录翻译增加致使正常的PRS1浓度增加或者PRPS1突变导致PRS1活性改变。另外，G6PDgene基因缺陷引起的糖原贮积症一型，G-6-PD促使肝糖原分解为葡萄糖和磷酸，使血糖维持正常水平。如果G-6-PD基因发生突变可引起G-6-PD活性降低或消失，肝糖原分解障碍，G-6-PD分解受阻，肝糖原贮积，G-6-PD变成G-6-PD酸，后者进一步转变为磷酸核糖，磷酸核糖参与嘌呤从头合成，尿酸合成加快，血尿酸增加，并且由于肝糖原分解障碍，造成空腹血糖低，葡萄糖氧化受阻，无氧酵解增加，血液中酮体乳酸增加，二者均使尿酸排泄减少，血尿酸升高。②补救合成通过腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT），次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）将腺嘌呤，次黄嘌呤，鸟嘌呤与PRPP合成对应AMP，IMP，GMP，与PPi。通过腺苷激酶将腺嘌呤核苷，ATP转变为AMP与，ADP。HPRT缺乏或者活性降低使次黄嘌呤，鸟嘌呤转化为次黄嘌呤核苷酸，鸟嘌呤核苷酸的量减少，而被直接分解，最终使嘌呤代谢产物增加。HPRT在完全缺乏时导致继发性高尿酸血症。部分缺乏导致原发性高尿血症。

2 尿酸的清除代谢与离子通道人和猿体内缺乏尿酸酶

人体内尿酸是嘌呤代谢的终产物，直接排出体外，人体内尿酸2/3经尿排出，另1/3经肠道排出或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解，消化道尿酸的排泄率直接取决于血尿酸的浓度作为高尿酸症的原因已经被排除。

2.1 肾脏排出尿酸过程

肾脏在排除过程中经过①肾小球的滤过，除了与蛋白质结合的尿酸外其余尿酸几乎都可以完全自由滤过肾小球②近端肾小管重吸收98%以上，几乎98%被近端肾小管重吸收，当脱水，尿崩症等导致肾脏血流减少时，尿酸重吸收增加，甲减尿酸重吸收减少③近端肾小管远端部分的分泌50%以上，被重吸收的尿酸被肾小管分泌到尿液中，且分泌的尿酸占排出尿酸的大多数，酮酸乳酸等有机酸也在此部分被分泌，因此当体内有机酸浓度增高时抑制尿酸分泌④肾小管分泌后的重吸收，被分泌后的尿酸可以被重吸收40%～45%。

2.2 尿酸分泌转运体

尿酸分泌转运体包括①有机阴离子转运体1（OAT1）对尿酸的转运具有时间和剂量依赖性②有机阴离子转运体3（OAT3）有研究报道，OAT3的表达水平降低肾脏对尿酸盐的分泌也会减少，导致血尿酸水平的增加。③尿酸盐转运体（hUAT）将融于脂质双子层的重组hUAT置于均质尿酸盐溶液，增加Cs正，SO42-浓度增加数十倍或Ca2+浓度无限增加，质膜平衡点位变化不明显，改变膜内外的尿酸浓度，平衡点位明显变化，表示hUAT对尿酸有高度选择性。④多耐药蛋白4（MRP4）是一种ATP依赖性单项流出泵⑤N5.，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR），MTHFR基因C677T突变研究发现突变后MTHFR活性降低，血浆同型半胱氨酸水平升高，且血浆同型半胱氨酸升高与高尿酸血症相关。日本有学者对日本老年男性MTHFR基因型与血尿酸的相关性研究发现MTHFR基因C677T是日本老年男性高尿酸血症的独立危险因素，但机制尚不清晰。

综上所述，尿酸的合成与排泄异常均可导致高尿酸血症。其中，肾功能正常，无器质性肾脏疾病但尿酸排泄减少造成的原发性高尿酸血症约占90%，具体发病机制尚不清，可能为多基因遗传疾病，并且对肾脏内尿酸转运体的调节和对酶活性的调节是治疗高尿酸血症的用药靶点，也是目前研究的前沿方向。

[1]臧路平,刘志刚,吴新荣.高尿酸血症发病机制及药物治疗研究进展,医药导报,2011.01.

[2]安雅婷,杨培树,王雅琦,孙 浩.高尿酸血症发病机制及药物治疗[J].天津药学,2015,27(2).

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ISSN.2095-8242.2017.063.12467.01

刘欣悦