从三例胰岛素瘤诊治经过浅析急诊低血糖的病因鉴别诊断

刘姗姗，闫志峰，张嘉芳，宋 菲，林芳玉，张 慧，闫 鸿

从三例胰岛素瘤诊治经过浅析急诊低血糖的病因鉴别诊断

刘姗姗，闫志峰，张嘉芳，宋 菲，林芳玉，张 慧，闫 鸿

目的 探讨胰岛素瘤的临床特点和低血糖的病因鉴别诊断要点，以降低误诊率。方法 对3例胰岛素瘤临床资料进行回顾性分析。结果 本组例1以突发意识障碍入院；例2以反复发作性低血糖1年余，意识障碍再发1 h入院；例3以反复心悸、大汗、肢颤1年余，再发10 min入院。3例入院后即刻血糖0.9～2.0 mmol/L，急诊首诊低血糖症。例1经积极救治后，血糖仍持续偏低，家属到达后提供胰岛素瘤病史。例2追问病史获知胰岛素瘤病史。例3经补糖治疗后血糖恢复正常，完善相关检查后证实胰岛素瘤。例1因顽固性低血糖，家属放弃治疗后死亡；余2例转上级医院手术治疗。结论 引起低血糖的常见原因是糖尿病，但少见病因如胰岛素瘤也不容忽视。对急诊低血糖患者要在积极救治的同时，注意查找导致低血糖的根本原因。

胰岛素瘤；急诊室,医院；误诊；低血糖症

胰岛细胞瘤是胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm， pNENs)，约占原发性胰腺肿瘤的3%[1-2]。临床依据是否存在激素过多分泌症状，将其分为功能性和无功能性两种。常见的功能性pNENs有胰岛素瘤和胃泌素瘤，常表现为低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等激素相关症状。少部分pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如多发性神经内分泌肿瘤I型和Von HippelLindau综合征，这类患者一般较年轻，家族中或本人有其他神经内分泌肿瘤史[3]。2015年1月—2016年8月我院急诊科共收治3例胰岛素瘤，现回顾分析其临床资料如下。

1 临床资料

【例1】 男，28岁。因被发现昏迷1 h入院。1 h前患者于酒店中被服务员发现处于昏迷状态，四肢不自主抽搐，来我院急诊。酒店工作人员述患者周围发现止咳药及对乙酰氨基酚数片，余无特殊征象。查体：体温36.0℃，脉搏106/min，呼吸32/min，血压163/103 mmHg，脉搏氧饱和度(SpO2)0.70。深昏迷，呼吸急促，皮肤、巩膜无黄染，上肢可见沿静脉走行区散在针眼及色素沉着。双侧瞳孔直径约4 mm，对光反射迟钝。双肺呼吸音粗，可闻及广泛干、湿性啰音。心率106/min，律齐。腹部触诊软，无肌紧张。四肢肌力0级，肌张力增高，双侧Babinski征阴性。即刻末梢血糖0.9 mmol/L，静脉血血糖1.11 mmol/L。血气分析示：Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸性酸中毒；肝功能、血氨、肾功能、心肌酶、凝血功能等检查未见明显异常，血清淀粉酶147 U/L。完善甲状腺功能及血浆皮质醇检测未见明显异常；尿液毒物检测阴性。头颅CT检查示弥漫性脑组织肿胀。胸部CT检查示：双肺炎症，肺间质改变。腹部彩色多普勒超声(彩超)检查示脾、肝及双肾增大。初步诊断：低血糖昏迷；可疑糖尿病；呼吸衰竭；呼吸性酸中毒；肺部感染；脑水肿。

【例2】 男，45岁。因反复发作性低血糖1年余，意识不清1 h就诊。患者1年前开始出现反复低血糖，1 h前突然出现意识不清入我院急诊科。查体：体温36.5℃，脉搏90/min，呼吸24/min，血压123/79 mmHg，SpO20.95。浅昏迷，双侧瞳孔直径约3 mm，对光反射灵敏。心肺及腹部查体未见明显异常，病理反射未引出，生理反射存在。查即刻末梢血糖1.8 mmol/L，静脉血血糖2.1 mmol/L，胰岛素水平239.2 μU/ml，胰岛素与血糖比值>0.3。患者肝功能、肾功能、心肌酶、凝血功能等检查未见明显异常。向家属了解病史，述患者1年前外院经病理检查诊断为胰岛素瘤，曾行化疗，每次发作时口服葡萄糖溶液后症状缓解。初步诊断：低血糖昏迷；胰岛素瘤。

【例3】 女，32岁。因反复心悸、大汗伴双手颤抖1年余，再发10 min入院。患者1年前开始反复出现心悸、大汗伴双手颤抖，多于夜间发生，饮用糖水后可缓解，故未系统诊治。10 min前上述症状再次出现，来我院急诊科。既往体健。查体：体温35.8℃，脉搏98/min，呼吸22/min，血压135/88 mmHg，SpO20.98。意识清楚，双侧瞳孔直径约3 mm，对光反射灵敏。心肺及腹部查体未见明显异常，病理反射未引出，生理反射存在。即刻末梢血糖2.0 mmol/L，静脉血血糖2.5 mmol/L，胰岛素水平为28.3 μU/ml，胰岛素与血糖比值>0.3。初步诊断：低血糖症。

2 结果

例1入院后第2日家属到达医院后，诉患者1年前于北京协和医院经病理检查诊断为胰岛素瘤，行手术及化疗。1年来低血糖间断发作，仅予对症治疗。复查腹部彩超示：脾、肝及双肾增大，胰腺未见异常。给予吸痰，气管插管，呼吸机正压通气，降颅压，促醒，抗感染，营养神经，生长抑素、10%葡萄糖溶液持续静脉滴注，50%葡萄糖溶液静脉推注，鼻饲高糖饮食等对症治疗后，血糖仅维持在3.0 mmol/L，并处于持续昏迷状态，最终家属放弃治疗。入院2 d后患者死亡。

例2入院后给予50%葡萄糖注射液静脉推注纠正低血糖，意识逐渐转清，血糖维持于8 mmol/L。肝功能、肾功能、心肌酶、凝血功能等检查未见异常。结合分析，患者表现符合Whipple三联征，既往胰岛素瘤诊断明确，考虑低血糖为胰岛素瘤所致。病情缓解后转至外院行手术治疗，后失访。

例3入院后给予50%葡萄糖注射液静脉推注及10%葡萄糖溶液静脉滴注，约10 min后患者症状逐渐缓解，血糖逐渐恢复至正常水平。腹部彩超示肝、胆、胰、脾未见异常。腹部CT平扫示：胰体尾交界处可见一类圆形低密度灶，边界清晰，密度均匀，稍向胰前缘凸。结合分析，患者表现符合Whipple三联征，胰腺占位性病变为胰岛素瘤可能性大。患者病情恢复后转外院进一步诊治，后失访。

3 讨论

3.1 发病机制 胰岛素瘤来源于胰岛B细胞，占所有胰腺肿瘤的1%～2%[1,4]。已报道的胰岛素瘤约90%为孤立性，约90%位于胰腺腺体内，且直径小于2 cm[5]。大多数胰岛素瘤为良性，恶性病变占5%～11%[6-7]。病变直径多在1.0～2.5 cm，也存在直径超过10 cm的巨大胰岛素瘤[8]。目前，胰岛素瘤的发病机制尚不明确。但研究发现，MEN1基因的灭活与胰岛B细胞早期肿瘤发生相关[9]。恶性胰岛素瘤的发生可能与MEN1基因突变有关[10]。

3.2 临床表现 胰岛素瘤典型表现为Whipple三联征，即低血糖发作，发作时血糖低于2.8 mmol/L，摄入葡萄糖可使症状迅速缓解。低血糖症主要为出汗、乏力及心悸，神经功能障碍表现为嗜睡、记忆力减退及行为异常等。当大脑缺乏足量的葡萄糖供应时，初期表现为精神不集中，思维和语言迟钝等，皮质下功能受抑制时可出现骚动不安，甚而强直性惊厥，锥体束征阳性；波及延髓时患者进入昏迷状态，各种反射消失。如果低血糖持续得不到纠正，常不可逆转甚至导致患者死亡。当患者头颅CT检查示脑组织肿胀时，不排除低血糖时间较长，已引起神经细胞死亡。研究表明，低血糖致神经细胞死亡的机制涉及兴奋性毒性和DNA损伤，而PARP-1的过度激活是“罪魁祸首”[11]。严重低血糖后，氧化应激也可促进神经细胞死亡[12]。

3.3 诊断方法 同时测定患者空腹或症状发作时免疫反应性胰岛素和血糖值，并计算其比值，若比值>0.3则具有较大诊断价值。近年来新发现的胰岛素瘤检测指标有：①胰岛素原：胰岛素瘤能自主分泌过量的胰岛素原[13]，且胰岛素瘤细胞分泌的胰岛素原在转化为胰岛素的过程与正常胰岛B细胞不同[14-15]。所以，同时测定胰岛素原与胰岛素水平可以对胰岛素瘤的诊断提供依据。②嗜铬粒蛋白A：嗜铬粒蛋白A曾经一度作为评价胰岛素瘤发病及预后的指标，但最近研究提示，其作用主要为分泌因子，不能成为多维度肿瘤标志物，故在神经内分泌肿瘤诊断中的应用逐渐减少[16]。

3.4 误诊原因分析 昏迷是急诊常见危急重症，许多疾病均可引起昏迷，昏迷患者无法像一般病症患者陈述病情与既往史，因此昏迷患者治疗难度远大于一般急诊患者，尤其是无知情家属在场者。胰岛素瘤患者因长期出现发作性低血糖，且发生低血糖时，常以精神、神经症状为主要临床表现，故常误诊为心血管疾病、脑血管疾病或精神心理疾病[17-19]。本文例1于酒店中被发现昏迷，来诊时血糖处于较低水平，具体昏迷时间及低血糖持续时间均未知。例3曾多次出现低血糖症状，当地医院仅给予对症治疗，诊治医生对胰岛素瘤认知不足加之未行进一步系统检查，导致误诊。

3.5 低血糖鉴别诊断 低血糖患者往往以昏迷等不典型表现急诊，误诊为急性脑血管病者并不鲜见[20]。如何鉴别低血糖病因？我院急诊科的常规做法是即刻查末梢血糖。由于引起低血糖的病因复杂，故明确低血糖的原因，有利于急诊科医师加强对内分泌疾病的认识及树立正确的诊断思维。

低血糖常见病因有：①内源性胰岛素分泌过多：最常见因素是胰岛素瘤，本文3例胰岛素瘤诊断明确。②药物性因素：包括应用外源性胰岛素、磺酰脲类、喷他脒、奎宁、水杨酸盐等药物及饮酒。美国对19 932例患者做的一项回顾研究提示，应用磺酰脲类药物治疗患者严重低血糖发生率为1.23%，应用胰岛素患者严重低血糖发病率为2.76%[21]。本文例1胰岛素瘤病史由家人提供，但查体发现体表可见沿静脉走行区散在针眼及色素沉着，不除外外源性胰岛素等药物注射及服用史。研究表明，急诊内科中青年昏迷患者中，以中毒者偏多[22]。且应用毒品麻古可致低血糖脑病[23]。本文例1尿液毒物检测阴性，排除毒品所致低血糖。假劣男性性增强药中含有高浓度格列本脲成分，全球许多国家曾报道男子服用假劣男性性增强药致严重低血糖的案例[24]。本文例1血液中存在高水平胰岛素，不除外服用假劣男性性增强药或外源性胰岛素，该例不足之处为未完善尿液格列本脲检测。对乙酰氨基酚致低血糖病例尚未见报道，但其过量可致严重肝损害甚至肝坏死，同时伴肝源性低血糖。例1昏迷现场虽发现对乙酰氨基酚片，但患者肝功能正常，可排除对乙酰氨基酚所致可能。③器官功能衰竭：包括肝衰竭、心力衰竭、肾衰竭、脓毒症、营养不良等。本文例1营养状态可，无发热，肝功能、心肌酶、肾功能等指标大致正常，可除外器官功能衰竭所致严重低血糖。④胰岛素拮抗激素缺乏：包括胰高血糖素、生长激素、皮质醇及肾上腺单一或多种激素缺乏。本文例1血浆皮质醇及甲状腺功能检查未见异常，但未检测其他激素水平，故不能排除严重低血糖由胰岛素拮抗激素缺乏所致可能。⑤胰外肿瘤：本文例1行胸部及头颅CT检查未见占位性病变，但应进一步完善肿瘤标志物及腹部CT等检查，明确是否存在其他部位肿瘤。

综上所述，多数低血糖昏迷患者发病后送至急诊时，具体情况及既往史均未知，此时仔细查体尤为重要。急诊科医生应提高对胰岛素瘤的诊断意识，对低血糖患者注重了解病史和背景疾病的诊断，避免误诊和漏诊。

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Differential Diagnosis of Disease Causation of Hypoglycemia on the Basis of Diagnosis and Treatment for 3 Insulinoma Patients in Emergency Department

LIU Shan-shan, YAN Zhi-feng, ZHANG Jia-fang, SONG Fei, LIN Fang-yu, ZHANG Hui, YAN Hong

(Emergency Department， 202 Hospital of PLA, Shenyang 110003, China)

Objective To investigate clinical characteristics of insulinoma and key points of differential diagnosis of disease causation of hypoglycemia insulinoma in order to reduce misdiagnosed rate. Methods Clinical data of 3 insulinoma patients was retrospectively analyzed. Results One patient was admitted for sudden disturbance of consciousness; the second patient was admitted for recurrent attacks of hypoglycemia for more than 1 year, and reappearance of disturbance of consciousness for 1 h; the third patient was admitted for episodes of palpitation, sweating and limbs quiver for more than 1 year repeatedly, and reappearance for 10 min. Immediate value of blood glucose was 0.9-2.0 mmol/L after admission, and the first diagnosis in emergency department was hypoglycemia. The value of serum glucose of the first patient was still low after active treatment, and the insulinoma history was obtained from the family; the second patient had the insulinoma history by asking; value of serum glucose of the third patient returned to normal after carbohydrate supplement treatment, and insulinoma was confirmed after performing related examinations. The first one died of stubborn hypoglycemia and giving up treatment by family；the other 2 patients were turned to the superior hospitals for surgery. Conclusion Hypoglycemia is mainly cause inducing diabetes, but uncommon cause such as insulinoma can not be overlooked. Clinicians should not only supply active treatment, but also find the primary cause of hypoglycemia for patients with hypoglycemia in emergency department.

Insulinoma； Emergency service, hospital； Misdiagnosis； Hypoglycemia

110003 沈阳，解放军202医院急诊科

闫鸿，电话：13889306273

R736.7

A

1002-3429(2017)01-0038-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.013

2016-09-22 修回时间：2016-11-03)