视神经脊髓炎谱系疾病与其他自身免疫性疾病的相关性

赵立明，张海宁，尹阔场，马如雪，崔华伟，檀国军

(河北医科大学第二医院 神经内科， 河北 石家庄 050000)

·综述·

视神经脊髓炎谱系疾病与其他自身免疫性疾病的相关性

赵立明，张海宁，尹阔场，马如雪，崔华伟，檀国军

(河北医科大学第二医院 神经内科， 河北 石家庄 050000)

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorder， NMOSD)是主要侵犯视神经和脊髓的自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病。近年来，有关NMOSD患者伴发自身免疫性疾病的报道日渐增多，本文就NMOSD与其他常见自身免疫性疾病的关系研究做一综述。

脊髓疾病；视神经炎；自身免疫；干燥综合征；红斑狼疮，系统性；甲状腺病

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorder， NMOSD)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病因主要与水通道蛋白4(aquaporin-4， AQP-4)抗体介导的自身免疫应答相关，临床上以严重的视神经炎(optic neuritis， ON)、纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis， LETM)或延髓最后区综合征为主要表现[1]。传统概念认为视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)或Devic病的病变仅局限于视神经和脊髓[2]，尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病命名为NMOSD[3]，2015年NMOSD诊断标准国际共识将NMO归入NMOSD[1]。NMOSD具有复发率高、致残率高、病死率高及预后差的特点。随着对NMOSD的研究不断深入，目前发现高达20%～30%的NMOSD患者伴有非器官特异性或器官特异性自身免疫性疾病，包括干燥综合征(Sjögren syndrome， SS)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis， RA)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease， UCTD)、自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases， AITD)、重症肌无力(myasthenia gravis， MG)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis， UC)等[4-6]，这些自身免疫性疾病中，以SS、SLE和AITD最为常见，提示NMOSD和其他自身免疫性疾病具有一定的相关性，本文复习近年来国内外发表的文献，对NMOSD与其他常见自身免疫性疾病的关系做一概述，以期为临床工作提供参考。

1 NMOSD与SS

SS是一种淋巴细胞浸润泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主要病理特征的慢性自身免疫疾病，常见临床表现为口干、眼干；血清学检测到抗干燥综合征A(SSA)抗体或者抗干燥综合征B(SSB)抗体和唇腺活检证实淋巴细胞浸润支持诊断[7]。通常认为约20%的SS患者可出现神经系统病变，国外学者研究显示，伴有神经系统表现的原发性SS患者中，脊髓病变和ON所占比例分别为25%～34%和10%～16%[8-9]。Kahlenberg[10]发现，63例伴随长节段性脊髓炎SS患者，ON的发生率为37%，AQP-4抗体的检出率为86%，符合NMOSD的诊断标准。合并NMOSD的SS患者和合并其他中枢神经系统病变的SS患者比较，前者多为急性起病，视觉损害明显，核磁检查显示，前者视神经损害、长节段性脊髓损害出现频率更高[11]。多名研究者发现同时患有NMOSD和SS的患者AQP-4抗体阳性率为72%～80%，而无NMOSD的SS患者没有检测出AQP-4抗体[11-12]。进一步证实AQP-4抗体为NMOSD的特异性抗体，也说明NMOSD不是SS的中枢神经系统并发症，它们是发生在同一患者的两种疾病。SS患者若出现ON或长节段性脊髓炎的表现，可进一步行核磁及AQP-4抗体检测，做到对NMOSD患者的早发现、早诊断。

Zhong等[13]发现合并SS的NMO患者23例中30.4%的患者以神经系统症状为首发表现，干燥症状出现较晚，约50%的患者两种疾病同时诊断。另一项研究也显示，NMOSD合并SS的患者，53%以神经系统症状为首发表现，27%以口干、眼干等干燥症状为首发症状[14]。国内学者发现，与无SS的NMO患者相比，合并SS的NMO患者血清抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性率和免疫球蛋白均明显升高，但两者之间的年复发率、从起病到患者扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale， EDSS)评分达4分和6分的时间差异均无统计学意义[13]。NMOSD患者合并SS时，通常以中枢神经系统损害症状为首发表现，患者可出现干燥症状及SS的血清学表现，但是SS并不影响NMOSD患者的年复发率和致残进程。

Alhomoud等[15]发现高达33%的伴发中枢神经系统疾病的SS患者就诊时没有口干、眼干的症状，随访5年内，逐渐出现干燥症状。另一项研究显示：原发性SS伴发神经系统表现的患者中仅21%患者在最初确诊时抗SSA或抗SSB抗体阳性；随访7年后，可检测到这些抗体的患者增加了22%[9-10]。NMO16例和LETM9例患者中，16%的患者符合SS的诊断标准，抗SSA抗体和抗SSB抗体的阳性率分别为28%和4%，然而进行活检的20例均显示小唾液腺有淋巴细胞浸润，其中80%考虑为阳性(病理评分≥3分)[16]。NMOSD患者常出现唾液腺炎症，干燥症状和血清特异性抗体出现的延迟可能是导致低估NMOSD患者存在SS的原因。

2 NMOSD和SLE

SLE是以多器官、多系统受累为主要临床特征的自身免疫性结缔组织病；其血清中具有以抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)抗体为代表的多种抗体[17]。研究显示横贯性脊髓炎(transverse myelitis，TM)在SLE患者中的发生率为1%～2%[18]，是特发性脊髓炎(如视神经脊髓炎、多发性硬化)在普通人群中发病率的1 000倍[19]。尽管这些患者早期多表现SLE相关症状，但仍有23%～39%的患者首发症状为TM[18，20]，将近一半的患者在SLE确诊之后5年内出现TM，21%～55%的患者至少有1次复发[18]。回顾104例有关成人SLE合并脱髓鞘综合征患者，70.2%的患者出现LETM，而这其中约80%符合NMOSD的诊断标准[21]。因此，合并SLE的NMOSD患者，SLE症状多早于脊髓炎的症状；与普通人群相比，SLE患者更容易出现脊髓病变，且多表现为LETM，它们很可能发展为NMOSD。

颈髓和胸髓损伤是合并SLE的NMOSD患者最常见的损伤部位[21]。Patel等[22]报道1例以呕吐、呃逆等最后区症状为首发表现的NMO合并SLE的患者，MRI证实延髓脱髓鞘改变。与特发性急性横贯性脊髓炎(acute transverse myelitis，ATM)患者相比，SLE合并ATM患者在MRI上有更长的脊髓损伤节段，60%患者损伤节段大于4个，且出现颅内脱髓鞘病灶的比例更高[23]。SLE相关性TM患者中，45.5%的白质损害(表现为痉挛、腱反射亢进)患者符合NMO诊断标准，72.7%患者至少出现2次复发，然而损害位于灰质(表现为无力、腱反射减弱)的患者无1例诊断为NMO，仅1例患者复发[24]；另一项研究显示，合并NMO的SLE患者中，超过3/4的患者出现白质损害症状，而出现灰质损害的患者不到1/4[21]。合并SLE的NMOSD患者脊髓病变多位于颈髓、胸髓，部分累及延髓；这些患者脊髓损伤节段更长，多数表现为白质损害的症状，也更常出现颅内脱髓鞘病灶。

SLE合并脊髓炎的患者中，AQP-4抗体的检出率为57.1%[24]。Wandinger等[25]对48例SLE患者行AQP-4抗体检测，AQP-4抗体在LETM和复发性ON的阳性率为100%，无神经系统表现或合并其他神经系统表现的SLE患者AQP-4抗体全部为阴性。NMOSD患者ANA的阳性率为43.8%，但是仅有2%患者符合SLE的诊断标准[4]。SLE合并ATM患者的ANA滴度为1∶640，与特发性ATM患者ANA滴度(1∶40)相比明显升高[22]。SLE患者中dsDNA抗体阳性率57.1%[17]，但是在合并NMOSD的SLE患者中，抗dsDNA抗体的阳性率63.5%[21]。AQP-4抗体是NMOSD的特异性抗体，合并脊髓炎等中枢神经系统病变的SLE患者行AQP-4抗体检测，有助于NMOSD的早期诊断；NMOSD患者ANA滴度升高、抗dsDNA抗体阳性提示患者可能存在SLE。

3 NMOSD与AITD

AITD是免疫系统功能紊乱导致的甲状腺损害的器官特异性自身免疫性疾病，主要包括Graves病和桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis， HT)，分别表现为甲状腺毒症和甲状腺功能减退，共同特征为甲状腺实质淋巴细胞浸润和血清存在抗甲状腺抗体(antithyroid antibodies， ATAbs)[26]。ATAbs主要包括抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies， TG-Ab)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase autoantibodies， TPO-Ab)，它们在AITD的发病过程中发挥重要作用，是诊断AITD的敏感指标[27]，TG-Ab和TPO-Ab在HT中的阳性率分别为25%～50%和90%[26]。研究显示：AITD在美国和国内NMOSD患者中的发病率分别为17%和30%[4，28]，都明显高于其在普通人群中的发病率(5%)[26]。与无延髓病变的NMOSD患者比较，伴有延髓损伤的NMOSD患者甲状腺疾病出现的频率明显升高[29]。因此，AITD是NMOSD患者中最常见的器官特异性自身免疫性疾病，在累及延髓的NMOSD患者中更常见。

TPO-Ab和TG-Ab在NMOSD患者中的阳性率分别为37.5%和31.8%，而其在健康对照组中的阳性率分别为14.9%和16.2%[30]。国内对中枢神经系统脱髓鞘的患者研究发现，AQP-4抗体阳性的患者血清TPO-Ab(69.6%)和TG-Ab(47.8%)阳性率和抗体滴度都较AQP-4抗体阴性患者显著升高，而游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平无明显区别[31]。TPO-Ab和TG-Ab阳性的NMOSD患者中，AQP-4抗体阳性率分别为95%和100%，较ATAbs阴性的NMOSD患者明显升高[28]。另有报道显示，与健康对照组相比，NMOSD患者血清总三碘甲腺原氨酸(T3)水平明显降低[32]。NMOSD患者常出现ATAbs阳性，尤其是AQP-4抗体阳性的患者，同时ATAbs阳性的患者AQP-4抗体的阳性率也升高，部分NMOSD患者会出现总T3水平下降。

ATAbs阳性的NMOSD患者与ATAbs全阴性的NMOSD患者相比，两者的临床表现没有明显区别，但前者EDSS评分明显升高，头部和颈部病灶出现频率更高[30]。另一项研究显示：TPO-Ab和TG-Ab阳性的NMOSD患者中，LETM出现率分别为85%和86.7%，明显高于ATAbs阴性的患者[28]。总T3水平下降常出现在NMOSD患者复发阶段，合并低T3综合征的患者更多伴随脊髓损伤、EDSS评分更高[32]。这些研究结果提示：ATAbs阳性患者更易出现颅内和颈部病灶，脊髓损伤节段更长，总T3滴度降低的患者脊髓损伤更常见，这类NMOSD患者EDSS评分高，病情更严重。

随着对NMOSD的研究日渐增多，NMOSD和其他自身免疫性疾病之间联系越来越受到人们的重视。NMOSD患者155例，26%合并其他自身免疫性疾病，与不伴自身免疫性疾病的NMOSD比较，其血清非器官特异性抗体(如ANA，抗SSA、抗SSB、抗dsDNA、抗Sm)和器官特异性抗体(TG-Ab)明显升高，并且更易出现颅内病灶，多为无症状性颅内病灶[5]。合并其他自身免疫性疾病的NMOSD患者脊髓损伤节段可能更长，这在AQP-4抗体阳性的患者中表现更明显。尽早对NMOSD患者行AQP-4抗体检测，同时常规检测血清自身抗体(如ANAs、ATAbs)，以了解其是否可能并存其他自身免疫性疾病，评估疾病严重程度及预后；其他自身免疫性疾病患者若出现中枢神经系统症状，尤其是脊髓炎表现时，需要考虑是否为NMOSD的临床表现，必要时行脊髓MRI和AQP-4抗体检查，做到对NMOSD早发现、早诊断、早治疗。

目前对合并其他自身免疫性疾病的NMOSD患者的治疗多为个案报道，尚无多中心大样本试验研究。急性期应用大剂量激素冲击治疗仍是目前一线治疗[33]，若治疗效果欠佳，可选择静脉注射丙种球蛋白或血浆置换作为替代治疗[34-35]，也有研究显示大剂量环磷酰胺对顽固性NMOSD或NMOSD合并SS或SLE等非器官特异性自身免疫性疾病的患者有效[21，36-37]；缓解期建议应用小剂量激素联合免疫抑制剂治疗，一线药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等[10，21，37-38]；利妥昔单抗通过与B淋巴细胞的CD20抗原特异性结合，选择性破坏B淋巴细胞，抑制AQP-4抗体的产生，从而降低疾病的复发率，改善患者临床症状[38-39]，它也可以用于原发性SS患者的治疗[40]，所以当患者合并SS和NMOSD，可优先选择该药治疗。另有报道显示，给予拮抗人白细胞介素6(IL-6)受体的托珠单抗可明显降低患者的年复发率、EDSS评分[41-42]。SLE和NMOSD患者体内干扰素活动度升高，这也许是这类患者应用干扰素后病情加重的原因[43]。对于合并AITD的患者，需要同时针对性应用抗甲状腺药物或者补充甲状腺素[30]，监测甲状腺功能，根据具体情况调整药物用量[44-45]。合并其他自身免疫性疾病的NMOSD患者免疫损伤明显，预后差，明确诊断后应尽早启动激素治疗，缓解期选择合适的免疫抑制剂，但也要考虑其不良反应，需定期随访，了解患者病情变化。

总之，目前认为NMOSD和其他自身免疫性疾病是并存于同一患者的疾病[4]，其并发的机制尚不清楚，可能的机制包括[46]：①共同的基因或环境因素促进自身免疫应答；②其他自身免疫性疾病在NMOSD的发病过程中起促进作用，其他自身免疫性疾病的抗体可能促进AQP-4抗体参与的体液免疫反应；③其他自身免疫性疾病和NMOSD可能导致共同的免疫病理机制，比如：血管炎。随着对NMOSD合并其他自身免疫性疾病患者的临床和免疫病理不断深入的研究，可进一步探讨他们之间的关系，从而完善诊断，并提供最佳的治疗方案。

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檀国军，Email: ttangjun@hotmail.com

R744.52

A

1004-583X(2017)12-1092-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.019

2017-08-07 编辑:武峪峰