儿童抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎3例

詹雅萍，任 昊，黄 琴，杨大山，杨 敏

(南方医科大学南方医院 风湿免疫科，广东 广州 510515)

·病例报告·

儿童抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎3例

詹雅萍，任 昊，黄 琴，杨大山，杨 敏

(南方医科大学南方医院 风湿免疫科，广东 广州 510515)

血管炎；抗中性粒细胞胞浆抗体；儿童

抗中性粒细胞胞浆抗体( antineutrophil cytoplasmic antibody， ANCA) 相关性血管炎(ANCA associated vasculitis， AAV) 是一种多系统累及的小血管炎，按照2012 Chanpel Hill标准，可分为显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis， MPA)、肉芽肿性血管炎(Granulomatosis with polyangiitis， GPA)和嗜酸性肉芽肿血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangitis， EGPA)[1]3种临床类型。近年来有关儿童AAV的研究逐渐增多，本文对本院收治的3例AAV儿童病例，结合文献报告如下。

例1，女，14岁 因“反复四肢关节疼痛伴下肢水肿10月余”于2016-06-03入院。患者于10个月前无明显诱因出现双踝关节、双膝关节肿痛，无发热、皮疹，无口腔溃疡、脱发，无胸闷、气促，至当地诊所治疗(具体不详)，疼痛较前好转，1个月前再次出现关节肿痛，累及双侧足跟部、双踝关节、双膝关节，伴双下肢水肿，呈非凹陷性水肿，右下肢散在瘀点、瘀斑，足背明显，伴胸骨后疼痛，呼吸时疼痛明显，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰，无口腔溃疡、脱发，无畏光、流泪，至英德市中医院就诊，查血常规示：白细胞(WBC)7.82 g/L、血红蛋白(Hb)59 g/L、血小板(PLT)561 g/L，尿常规示：尿潜血(+++)、尿蛋白(++)，24小时尿蛋白定量645.5 mg，C反应蛋白(CRP)、抗链球菌溶血素“O”(ASO)轻度升高，自身免疫抗体、抗环瓜氨酸(CCP)抗体、类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)、结核抗体正常。全腹CT示：象鼻肝，脾肿大。考虑“系统性红斑狼疮？(SLE)”，予利尿消肿、消炎止痛、护胃等处理后，患者症状较前好转；为进一步治疗，于2016-05-12至南方医科大学附属第三医院就诊，入院后出现午后及夜间发热，体温最高达39.0 ℃，物理降温后体温可降至正常，发热时双侧踝关节肿痛较前加重，且伴有大小不等瘀斑，以足背部明显，无胸闷、气促，无头痛、头晕，发热3天后未再次发热，查血常规：WBC 10.3 g/L、Hb 70 g/L、PLT 597 g/L；贫血相关指标未见异常；α地中海贫血(缺失型)：-SEA/αα；Hb电泳：HbA 97.80%、HbA2 2.20%，IgG、C1q轻度升高；肾功能：血肌酐(Cr) 106 μmol/L，尿酸(UA)429 μmol/l；尿常规：尿蛋白(+)、尿隐血(++)，24小时尿蛋白定量：966.68 mg；轻链：轻链κ 40.23 mg/L，轻链λ、尿本周蛋白未见异常； CT示脾大。诊断考虑：①结缔组织病？②α地中海贫血(标准型)，予泼尼松片 10 mg/d治疗，辅以输血、护肾、补充叶酸等治疗，患者病情较前好转，无关节肿痛，无明显下肢浮肿，于2016-05-28办理出院。院外期间服用“叶酸片、金水宝”治疗，4天前再次出现发热，体温最高达38.4 ℃，伴关节肿痛、瘀斑，门诊予“西乐葆”治疗症状缓解。入院查体：血压正常，双侧腕关节、踝关节及足背可见少量瘀点、瘀斑，四肢关节疼痛，左侧第4、5指近端指间关节红肿明显，双下肢非凹陷性浮肿，余查体阴性。查血常规：淋巴细胞(LYM)0.166、Hb 65 g/L；尿常规：尿蛋白(+)、隐血(++)。尿红细胞位相：满视野红细胞，30%均一型，70%多形型。CRP、ESR及C50升高，狼疮抗凝物试验阳性，血管炎抗体定量：总ANCA 1 005.7 AAU/ml，P-ANCA 1 933.8 AAU/ml，白蛋白降低，脑钠肽(BNP)稍增高，肾功能、凝血功能及自身抗体、狼疮抗体定量正常。X片示双踝+足趾右足背可及明显水肿，未见滑膜炎、肌腱炎、腱鞘炎、骨侵蚀、骨赘形成等征象。2016-06-06开始予泼尼松片30 mg，1/早、硫酸羟氯喹片0.1 g，2次/d，2016-06-08予1次环磷酰胺粉针0.4 g治疗，辅以输注红细胞、消炎镇痛等对症处理。经治疗后患者四肢关节疼痛及双下肢水肿症状改善，复查Hb 76 g/L，凝血功能好转。由于患者处于月经期，肾穿刺风险大，予带药出院。2016-07-05返院行肾脏穿刺活检，病理结果示：符合“AAV(显微镜下型多血管炎)”肾损伤。2016-07-11开始行血浆置换，连续6天，过程中无特殊不适。2016-07-15复查血常规：WBC 23.60×109/L，Hb 98 g/L。肾功能：血尿素氮(BUN)8.1 mmol/L， Cys-C 1.34 mg/L。ANCA定量：总ANCA定量592.4 AAU/ml， P-ANCA 350.9 AAU/ml， C-ANCA 11.4 AAU/ml。患者自觉无特殊不适，要求带药出院治疗。诊断为：AAV。随访至2017-04-14，24小时尿蛋白定量0.83 g/24h；Cr 68 μmol/L。

例2，女，16岁，因“发作性晕厥伴乏力、纳差半年，发现尿检异常、Cr升高1个月余”于2013-06-24入院。患者缘于半年前无明显诱因突发一过性晕厥，伴意识丧失，无大小便失禁，数秒后自行清醒，醒来后感恶心、呕吐，为非喷射性胃内容物，无腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛、腰痛等，不伴面部皮疹、红斑、光过敏、明显脱发、关节痛、颜面及双下肢水肿等，就诊于当地医院诊断为“胃炎”，予以护胃治疗(具体不详)。此后感食欲下降。2013年4月、5月上述症状再次发作2次，就诊于当地医院查“WBC 4.3 g/L；Cr 159 μmol/L，IgG 23.01 g/L，尿蛋白(++)，尿潜血(+++)；泌尿系超声未见明显异常；予以中药治疗(具体药物种类及剂量不详)后，自诉出现酱油色样尿，晨起明显，无血块、血丝，乏力、纳差无明显好转。入院查体：血压正常，贫血貌，颜面无浮肿。全身未见皮疹及出血点，浅表淋巴结未及肿大。查血常规：Hb 76 g/L；尿常规：尿隐血(+++)，尿蛋白(++)；尿红细胞位相：满视野，多形62%；24小时尿蛋白定量1.27 g；Cr 178 μmol/L，BUN 8.6 mmol/L，Ds-DNA(+)，ANA(++)，AHA(+)， ANA定量142.6 U/ml，ds-DNA定量101.1 U/ml；C3稍下降，心磷脂抗体及狼疮抗凝物试验阴性，血管炎抗体阴性。肾穿刺活检，病理示：“局灶节段坏死、增生、硬化性肾炎”样改变伴新月体形成，符合“AAV肾损伤(显微镜下型多血管炎)”，并于2013-06-27开始泼尼松50 mg 1/d+吗替麦考酚酯0.5 g 2次/d治疗，同时予以氯沙坦钾降压、降尿蛋白，护胃，补钙治疗。诊断为：①AAV肾损伤：显微镜下型多血管炎；②继发性系统性红斑狼疮不能除外；随访至2016-11-15，Cr 98 μmol/L，血管炎抗体阴性。

例3，女，10岁，因“面色苍白、头晕13月余，发现蛋白尿、血尿12月余”于2013-12-26入院。患者于13个月前无明显诱因出现面色苍白，伴头晕，伴尿色加深、泡沫尿，症状逐渐加重，无发热、咳嗽、咳痰，无心悸、气促，无恶心、呕吐，无呕血、黑便，无尿频、尿急、尿痛，至当地医院就诊查血压正常，血常规示WBC 5.8 g/L，Hb 80 g/L，PLT 694 g/L；1个月后至广州市妇女儿童医疗中心就诊，查血常规示WBC 11.3 g/L，Hb 52 g/L；肾功能：Cr 77 μmol/L；ESR 29 mm/1 h；cANCA弱阳性。尿常规示尿蛋白1 g/L，RBC 226.4个/μl；24小时尿蛋白定量1.02 g；泌尿系超声示双肾增大；胸部CT示两肺血管炎改变，Goodpasture综合征可能。考虑为“系统性血管炎”，予口服泼尼松60 mg/d治疗，后逐渐减量。当地医院多次复查尿常规提示尿蛋白波动于+～+++，2013年4月再次至广州市妇女儿童医疗中心就诊，超声示肾实质弥漫性病变，肾穿刺活检病理回报示病变符合ANCA相关肾小球肾炎。考虑“ANCA相关性肾炎”，予静滴甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗3天(2013-05-04至2013-05-06)及环磷酰胺(2013-05-07 250 mg/d，2013-05-08 300 mg/d)调节免疫治疗。调整泼尼松用量为45 mg/隔日，逐渐减量到10 mg/隔日维持至今。近期偶有头痛，测血压高，最高达140/90 mmHg。尿常规：尿蛋白(++)；尿隐血(++)。24小时尿蛋白定量2.36 g/24h。尿红细胞位相示红细胞计数为30 000/ml，形态分析示均一型40%，多形型60%。肾功能：Cr 122 μmol/L;Cys-C 2.87 mg/L；BUN 10.0 mmol/L; UA 551.8 μmol/L；抗SSA抗体(+)，总ANCA 312.9 AAU/ml，c-ANCA 227.1 AAU/ml，p-ANCA 15 AAU/ml。ESR 26 mm/1 h，补体、血脂正常。余未见明显异常。心电图：窦性心律不齐。腹部超声：双肾实质回声增强；骨密度低于同龄人水平。余未见明显异常。入院予调整激素用量为泼尼松60 mg/d，同时予降压、护胃、补钙、减少尿蛋白等治疗。考虑患者年龄小，已出现肾功能不全，建议行肾穿刺活检术了解肾脏情况，其家属表示知情但拒绝该检查，并要求出院。诊断为AAV。 随访：出院后继续服用泼尼松60 mg/早；他克莫司1 mg 2次/d，动态监测他克莫司血药浓度，控制范围在3～7 ng/mg，泼尼松逐渐减量为15 mg/早。2014-06-03复查WBC升高，肾功能：Cr 404 μmol/L，BUN 25.42 mmol/L， UA 726 μmol/L，24小时尿蛋白定量1.72 g/24 h，ESR 34 mm/1 h，PANCA-Mpo 12.6 U/ml，CANCA-Pr3 1.1 U/ml，血钾、血脂明显升高。考虑治疗效果不理想，再次入院行肾穿刺活检，病理示：“增生硬化性肾炎样”改变，考虑为局灶节段硬化性肾小球硬化症进展所致。27个小球，17个完全荒废，7个呈节段性硬化伴球囊粘连，未见新月体形成。予停用他克莫司，治疗方案改为泼尼松10 mg/d+氯沙坦钾0.1 g，2次/d+贝那普利10 mg，2次/d治疗，辅以降压、降脂、补钙等治疗。后因肾功能进逐渐恶化，Cr升至419 μmol/L，血钾升高，于2015-02-13至2015-02-15予“甲泼尼龙 0.5 g”冲击治疗3天，泼尼松逐渐加量至15 mg/d维持治疗。2015年7月患儿无明显诱因出现低热(37.5 ℃)，胸闷、气促，平卧时症状加重，呕吐胃内容物，无呕血，无排黑便。尿量进行性减少。查血Cr 1 112 μmol/L，估算的肾小球滤过率(eGFR)4.2 ml/min，总ANCA：140 AAU/ml、P-ANCA:130.7 AAU/ml、C-ANCA:18.3 AAU/ml。2015-08-04开始行肾替代治疗。随访至2017-05-24，Cr为1 004 μmol/L。

讨论ANCA相关性血管炎高发于中老年人，平均发病年龄为61岁[2]，儿童发病较少见，但近年来关于儿童期AAV发病的病例报道逐渐增多[3-6]。欧洲抗风湿病联盟/欧洲儿科风湿病学会2006年将儿童期小血管炎分为肉芽肿型(包括GPA和EGPA)和非肉芽肿型(包括MPA等)[7]。国内外研究表明，与成人相反，女性患儿较男性患儿发病率更高，其临床表现、治疗方案与成人相似，但长期预后优于成人[8]。本文3例患儿皆为女性，其中2例为显微镜下多血管炎，另1例未分型。

儿童AAV的发病隐匿，首发症状多不典型，临床表现多样，极易被误诊、漏诊。例1患儿以多关节肿胀疼痛、皮肤紫癜症状起病，尤其是当ANCA阴性时(如例2)，极易误诊为过敏性紫癜、关节炎、川崎病等其他疾病。国内曾有小于1岁患儿以皮肤瘀斑、抽搐为主要症状的血管炎的报道[9]。另外，本文3例患儿起病时都表现为贫血(头晕、晕厥、面色苍白)，其中只有例1合并地中海贫血，其他2例为血管炎所致。贫血是儿童不同疾病常见的共同表现，病因复杂多样，不能单纯诊断为营养性或感染性贫血，否则易出现漏诊，耽误病情。

AAV易合并其他结缔组织病，即易存在重叠综合征。例2患儿血清结果除ANCA阳性外，狼疮标志物也提示阳性，肾活检提示ANCA相关性血管炎，但根据临床症状和检查结果仍不能排除SLE。关于这两种疾病同时并发的研究目前较少。国内曾有1例儿童ANCA相关性血管炎合并SLE的病例报道，其肾损害较未合并者更重更早[10]。Sanchez等[11]近期分享过1例17岁SLE合并AAV肾损害终末期行肾移植的病例。该患儿移植13个月后出现复发。国外另一项回顾性研究[12]发现在确诊的狼疮性肾损害的病例中，16.9%的患者为ANCA阳性，以核周型ANCA(p-ANCA)为主，抗体阳性者较阴性者多系统损害更为广泛。除此之外，陈叶青等[13]也报道过AAV合并干燥综合征的病例。因此，临床医生在诊断自身免疫性疾病时，不仅需要与临床表现类似疾病相鉴别，更需谨慎遗漏其他结缔组织病的诊断，不能忽略任何一个有意义的阳/阴性结果。

儿童AAV的治疗目前没有特定的指南，其治疗方案、周期等仍参照成人[7]。治疗疗程主要分为诱导缓解期和维持缓解期。前者的治疗主要包括激素冲击疗法及使用免疫抑制剂等，其中，激素联合环磷酰胺已成为AAV特别是伴有肾脏损害时的诱导缓解治疗的"首选方案"。维持缓解期可以逐渐改用甲氨蝶呤、霉酚酸酯等毒副作用较小的免疫抑制剂[14]。例1中予泼尼松联合羟氯喹治疗，予环磷酰胺静脉冲击1次，血浆置换6天后，改用小剂量激素维持治疗。例2治疗方案为激素联合麦考酚酯，例3经激素、环磷酰胺静脉冲击后，予激素联合他克莫司治疗，后因效果不佳，停用他克莫司，肾功能逐渐恶化发展为慢性肾衰竭，不得不接受肾脏替代治疗。随访至今，除例3外，其余2例患儿病情缓解，考虑儿童期发病的AAV治疗效果较好，但其缓解率与复发率等治疗效果与成人的对比，需更多数据研究。

例3中的患儿外院诊断AAV明确，激素联合他克莫司治疗5个月后，ANCA转阴，但Cr较前升高，尿蛋白持续阳性，结合病理，提示治疗效果较差，原发病进展，且肾间质损害严重。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，已经逐渐扩展用于非移植性肾小球疾病，尤其是狼疮肾的治疗，缓解率可达75%～89%，然而他克莫司在AAV中的治疗研究较少。国外曾报道过1例肉芽肿性炎血管炎的患者，予激素联合环磷酰胺治疗后，患者白细胞明显降低，减量及分别改用霉酚酸酯及硫唑嘌呤后，患者粒细胞缺乏逐渐加重，且血管炎抗体及尿蛋白等仍阳性，后调整为他克莫司，尿蛋白、ANCA逐渐转阴，且关节痛、上呼吸道等症状明显缓解[15-16]。但他克莫司的药物生物利用度差异显著，治疗窗窄，其浓度/剂量受年龄、肝功能、肾功能、糖皮质激素剂量、药物基因组学等因素影响，临床上需警惕间质性肾炎，其发生和其血药浓度、联合用药、代谢酶基因表达水平、治疗阶段等密切相关[17]。国内近期报道1例他克莫司肾损害病例，用药1周后，患者Cr迅速上升，查血药浓度偏高，予即停药3周后，患者Cr降至正常[18]。综上，当患者治疗效果不满意时，需警惕是否存在药物剂量浓度不达标或不敏感情况，应调整剂量或更换方案；若出现Cr急剧上升或新发其他系统损害、电解质紊乱等不良反应，需及时减量或停用药物。本文例3患儿在他克莫司治疗后肾功能逐渐恶化，且间质损害严重，考虑患儿对他克莫司治疗原发病不敏感，原发病进展，但不能排除药物不良反应加重肾损害可能。

从上述3个病例得到以下几个启示：①AAV可在儿童期发病，以女性患儿居多，以显微镜下多血管炎较为常见；②AAV患儿临床症状多不典型，复杂多样，易漏诊、误诊，当患儿出现贫血、抽搐、紫癜等非特异性症状，尤其是伴有肾功能异常时，无论ANCA阳性与否，都需警惕血管炎存在可能；③AAV易合并其他结缔组织病，如伴发SLE时会加重肾损害，临床上应注意勿漏诊；④AAV应早发现，早治疗，且治疗用药时需考虑儿童特殊性和个体性，及时监测血药浓度、疗效及不良反应，及时调整剂量或更换治疗方案。

[1] Jenette JC，Falk RJ，Bacon PA，et al.2012 revised international chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of vasculitis[J].Arthritis Rheum， 2013，65(1):1-11.

[2] Berti A， Cornec D， Crowson CS， et al. The epidemiology of ANCA associated vasculitis in Olmsted County， Minnesota (USA): a 20 year population-based study[J]. Arthritis Rheumatol， 2017 Sep 7. [Epub ahead of print]

[3] James KE， Xiao R， Merkel PA， et al. Variation in treatment of children hospitalized with antineutrophil cytoplasmic antibody‐associated vasculitis in the United States[J]. Arthritis Care Res (Hoboken)， 2017，69(9):1377-1383.

[4] James KE， Xiao R， Merkel PA， et al. Clinical course and outcomes of childhood-onset granulomatosis with polyangiitis[J]. Clin Exp Rheumatol， 2017，103(1):202-208.

[5] Filocamo G， Torreggiani S， Agostoni C， et al. Lung involvement in childhood onset granulomatosis with polyangiitis[J]. Pediatr Rheumatol Online J， 2017， 15(1):28.

[6] Gengramos G， Nami N， Mener DJ. Granulomatosis with polyangiitis-associated acute subglottic stenosis in a 13-year-old boy: a case report[J]. Paediatr Anaesth， 2016， 26(11):1112-1114.

[7] Ozen S， Ruperto N， Dillon MJ， et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides[J]. Ann Rheum Dis， 2006，65(7):936-941.

[8] Calatroni M， Oliva E， Gianfreda D， et al. ANCA-associated vasculitis in childhood: recent advances[J]. Ital J Pediatr， 2017， 43(1):46.

[9] 赵丽君， 崔建军， 方琪玮，等. 9例儿童ANCA相关性小血管炎肾损害的临床病理特点分析[J]. 中国中西医结合肾病杂志， 2015，16(12):1095-1097.

[10] 王芳， 孙羽， 肖慧捷，等. 儿童系统性红斑狼疮合并ANCA相关性小血管炎一例[C]// 中华医学会第十七次全国儿科学术大会论文汇编(上册)， 2012.

[11] Sanchez C， Rebolledo A， Gahona J， et al. Post-transplant immune complex nephritis in a patient with systemic lupus erythematosus associated with ANCA vasculitis[J]. Pediatr Transplant， 2017， 21(3). Epub 2017 Jan 29.

[12] Wang Y， Huang X， Cai J， et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of lupus nephritis with antineutrophil cytoplasmic antibody: a retrospective study[J]. Medicine (Baltimore)， 2016， 95(4):e2580.

[13] 陈叶青， 周国华， 王珍香，等. ANCA相关性血管炎3例[J]. 中国皮肤性病学杂志， 2015，29(3):296-298.

[14] 贺巧艳，刘雪姣，杨小娟，等. 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎临床病理特征及治疗的研究进展[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2017，25(5):5-8.

[15] 赵兴， 马晓雪， 姜红. 儿童显微镜下多血管炎2例并文献复习[J]. 中国实用儿科杂志， 2017， 32(5):379-381.

[16] Ramachandran R， Tiwana S， Prabhakar D， et al. Successful induction of granulomatosis with polyangiitis with tacrolimus[J]. Indian J Nephrol， 2015， 25(1):46-49.

[17] 孙雨平， 史国兵， 樊蓉，等. 他克莫司致不良反应67例文献分析[J]. 医药导报， 2014， 33(11):1535-1537.

[18] 李璐璐， 张耕. 复发性肾病综合征合并他克莫司肾损害患者药学监护[J]. 中国药事， 2017， 31(1):82-86.

“南方医科大学科研启动计划”资助项目(PY2016N007)；“南方医院院长基金”资助项目(2015C021)

杨敏， Email： minyanggz@yahoo.com

R543

A

1004-583X(2017)12-1084-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.016

2017-07-23 编辑:张卫国