特发性肺纤维化发病机制及治疗研究现状

陈永春，王天轶

·综 述·

特发性肺纤维化发病机制及治疗研究现状

陈永春，王天轶

特发性肺纤维化；发病机制；治疗；文献综述

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis， IPF)是一种原因不明,以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征，最终导致肺间质纤维化的疾病。IPF影像学表现和(或)组织病理学类型与普通间质性肺炎相一致；按病程分为急性、亚急性和慢性，病变部位以肺间质为主，但也可涉及肺血管和肺泡上皮细胞；主要临床表现为干咳和呼吸困难；疾病的结局为患者因呼吸衰竭而死亡[1]。流行病学研究表明，IPF发病率呈逐年增长趋势，目前发病率约为16.3/100 000，有20.7%的患者3年内病情可能发生急性恶化[2-3]。近年，随着科学技术的发展和进步，有关IPF发病机制及治疗的研究取得一定突破与进展。本文就近年有关IPF发病机制及治疗的相关文献进行综述，以期为IPF诊疗提供参考。

1 病因

IPF病因复杂，比较明确的病因有遗传因素和环境因素两大类。有研究表明，遗传是导致IPF的关键因素[4]。该病家族性患者占总患者人数的0.5%～2.2%[5]。IPF环境因素涵盖吸烟、病毒感染、细菌感染及粉尘、药物等。meta分析表明，吸烟患者IPF发病风险和发病率明显提高，而IPF患者长期接触铝、锌、镉、汞等金属粉尘，则可能促进病情发展[6]。上述遗传和环境因素在IPF形成中发挥重要作用，而遗传和环境因素的交互作用在IPF形成中则起着至关重要的作用。

2 发病机制

IPF的发病机制目前尚未完全阐述明确，但相关研究表明IPF大部分是因肺组织受损后修复调节机制失控，进而导致肺组织修复以及周围血管新生重构异常引起相关病变[7]，其中氧化应激、炎症反应以及一系列细胞因子及其相关信号转导通路等均参与了此病变过程，最终引起IPF。

2.1 细胞因子及其信号转导通路 细胞因子及其信号转导通路在IPF的发展、形成过程中担任重要的调控角色。众多的细胞因子及其相关信号转导通路在IPF形成过程中相互影响、相互作用、相互协调，彼此交叉，进而形成复杂多变而协调有序的网络。

2.1.1 转化生长因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)及其信号转导通路：TGF-β是体内具有多种生物学功能的一种细胞因子，是由中性粒细胞、嗜酸粒细胞及巨噬细胞等多种炎性细胞以及成纤维细胞和肌纤维细胞等合成和分泌的，参与机体调控细胞增殖、分化、凋亡以及细胞外基质的分泌，是参与机体组织增殖、生长、修复的重要细胞因子，也是公认的肺纤维化发病过程中最直接和最关键的细胞因子。肺纤维化过程中TGF-β的参与机制可以分为以下几类：①TGF-β对炎症发展有促进作用。在肺损伤以及炎症早期，肺组织内伴随着中性粒细胞等粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等的浸润，进而合成和分泌细胞因子TGF-β，反过来TGF-β激活和趋化巨噬细胞在内的炎性细胞，促进炎症的发展。白细胞介素(IL)-17A为一种参与机体内各种免疫反应的促炎细胞因子，Mi等[8]发现其可通过TGF-β机制参与肺纤维化的病变发展过程。②TGF-β可促进成纤维细胞(FB)向肌成纤维细胞转化，并促进上皮-间质转化(EMT)的过程。肺纤维化中的纤维细胞主要来自于肌成纤维细胞、EMT纤维细胞等。肌成纤维细胞是纤维化过程中的关键效应细胞，TGF-β可促进FB的增殖和分裂，同时又可促进FB向肌成纤维细胞转化，进而促进肺纤维化进程。与此同时，TGF-β还通过其信号转导通路，包括Smads蛋白介导的信号转导通路、丝裂原活化蛋白激酶介导的信号转导通路和PI3K/Akt通路等[9-10]促使上皮细胞发生形态学变化，最终导致EMT的发生。③TGF-β可促进细胞外基质(ECM)的合成与沉积。过度的ECM生成和沉积是诱导肺纤维化发生的重要原因，在肺纤维化进程中，TGF-β一方面可以直接刺激肌成纤维细胞表达ECM的基因，从而促进EMT发生，进而促进分泌ECM；另一方面，TGF-β抑制基质金属蛋白的生成，从而促进基质金属蛋白酶抑制剂的分泌，ECM的降解被抑制。以上两个方面则打破ECM的生成和降解过程，进而导致ECM的沉积[11]。相关研究表明，TGF-β/Smad转导通路在促进肺纤维化过程中ECM的生成和沉积中发挥重要的作用[12]。④TGF-β还可与其他致纤维化因子相互影响。TGF-β作为直接关键的刺激肺纤维化的介质与血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等其他细胞因子相互影响、相互作用，致肺纤维化。Borthwick等[13]研究表明TGF-β、PDGF和VEGF等相互作用，在肌成纤维细胞的生成、ECM的形成和沉积中相互影响。可见，TGF-β以及其信号转导通路在肺纤维化病程中起重要作用。

2.1.2 结缔组织生长因子(conneetive tissue growth factor， CTGF)及其信号转导通路：CTGF是近年发现的肺纤维化形成过程中的重要生长因子，具有促进细胞有丝分裂、增殖和趋化，促进FB的增殖和ECM的合成和沉积作用。文献报道在肺纤维化患者体内CTGF含量有增高趋势，且在CTGF过量表达的小鼠中有发生肺纤维化的迹象[14]。Wu等[15]发现小鼠过表达CTGF会导致肺泡壁增厚且其毛细血管形成受阻，同时ECM积聚，诱发肺纤维化。周语平和郭宏亮[16]通过观察中药理肺化纤方剂对肺纤维化大鼠CTGF转导通路的影响，发现大鼠肺纤维化模型组CTGF表达升高。

2.1.3 PDGF及其信号转导通路：PDGF是PDGF家族成员之一，是强效的丝裂原和趋化因子，在组织细胞发育、结缔组织重塑和创伤愈合中有重要作用，同时在肺纤维化的早期和中期PDGF及其信号转导通路发挥着重要的作用[17]。一方面，PDGF可以促进FB的增殖；另一方面，ECM的合成和降解也受PDGF控制，导致ECM的过度沉积，促进肺纤维化的形成[18]。有研究发现PDGF介导的信号转导通路可通过促进肌成纤维细胞的转化而加速ECM的过程，从而促进肺纤维化的发生、发展[19]。

2.2 氧化应激 氧化应激是指机体对内外环境中各种氧化作用所产生刺激应答的总和。氧化应激在肺纤维化进程中起作用最早是由Cantin等发现并报道，其研究结果证明在肺纤维化患者体内肺泡的炎症细胞释放过氧化氢(H2O2)的能力增强，且肺泡灌洗液中的髓过氧化物酶水平升高，当体内氧化与抗氧化失衡时，造成肺组织中氧化损伤，从而促进肺纤维化的发展[20]。临床研究发现，肺纤维化患者与对照组比较，肺中脂质过氧化物和肺上皮细胞凋亡率明显增高，机体的氧化应激水平与纤维化程度呈正相关[8]。在体内氧化与抗氧化失衡所致肺纤维化的过程可能通过以下几种途径实现：①导致肺上皮细胞坏死；②诱导上皮细胞凋亡；③调节细胞因子表达；④改变肺组织中蛋白酶与抗蛋白酶平衡；⑤自由基及超氧化物等反应性氧类物质与上皮间质转化[14]。

2.3 炎症反应 虽然炎症反应在肺纤维化机制中的作用学术界颇受争议，但研究发现无论是在患者体内还是动物模型中，肺纤维化的发生均与炎症反应有密切的关系[10]。在肺损伤的早期有中性粒细胞、嗜酸粒细胞及巨噬细胞等多种炎性细胞浸润，前述TGF-β亦可由这些炎性细胞分泌，进而通过其信号转导通路产生一系列的变化。在炎症反应中，存在很多的促炎因子，比如IL-1β 和 IL-18，均可在炎症反应中发挥重要的作用。研究发现，在慢性炎症和肺纤维化的组织中存在大量的IL-1β，而抑制其的产生一方面可阻断炎症反应，另一方面可阻断肺纤维化的发生、发展进程[20]。IL-18可诱导自然杀伤(NK)细胞的肺内浸润，上调TGF-β的表达，导致肺纤维化的发生[21]。

3 治疗

IPF作为一种慢性难治性疾病，严重影响患者的健康，目前临床治疗不尽如人意，缺乏行之有效的治疗方法。糖皮质激素和免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤等)作为传统治疗肺纤维化的方法，虽可减轻炎症，但对阻止肺纤维化发展和改善其预后效果不理想[22]。近些年对于肺纤维化的治疗临床试验研究略有进展，中药治疗、细胞因子治疗、抗纤维化治疗、抗氧化治疗以及基因治疗等治疗策略成为最有前景的治疗肺纤维化的手段。

3.1 中药治疗 肺纤维化在中医中无对应的病名，但根据其临床表现多将其归为“肺痿”“肺痹”等范畴。众多医家根据自己的临床经验，将其归纳出不同的病因及发病机制，并针对此采用不同的中药单体、提取物和中药复方制剂用于治疗。

3.1.1 单味中药：单味中药虽是一种药物，但由于其成分复杂，具有多环节、多物质、多靶点的作用，故在肺纤维化防治中占有重要地位。许惠娟等[23]应用冬虫夏草作用于肺纤维化大鼠，发现对肺纤维化的不同阶段均有抗纤维化的作用，在肺纤维化早期主要是通过减少脂质过氧化延缓肺纤维化的发展。易高众等[24]应用黄芪联合西药的方法治疗肺纤维化，在改善患者肺功能、血气、生存质量方面有明显优势。

3.1.2 中药提取物：通过对中药的有效成分进行提取，可以有针对性的治疗肺纤维化。Smith 等[25]通过体外实验和动物实验发现，姜黄素可以通过影响TGF-β信号转导通路和ECM沉积来延缓肺纤维化的发展，从而提高大鼠的生存率。另有研究报道莲子心的提取物甲基莲心碱可以调节反应性氧类物质、髓过氧化物酶活性，降低内皮素等前炎性细胞因子水平，阻滞TGF-β的表达进而延缓纤维化的进程[26]。

3.1.3 中药复方制剂：任延毅等[27]和吕晓东等[28]认为肺纤维化的发病机制为“肺虚络瘀”，故在临床上从络论治疗肺纤维化，发现应用补虚通络之法对肺纤维化患者的预后有良好作用，并发现组方参龙煎剂对肺纤维化大鼠肺组织中肿瘤坏死因子α和mRNA有调控作用，可延缓肺纤维化进程。李颖等[29]通过应用肺痿冲剂治疗肺纤维化，对减轻患者症状、改善患者生活质量及肺功能等有良好效果。

3.2 细胞因子治疗 随着医疗技术的发展，临床逐渐探明了细胞因子在肺纤维化发病机制中的作用，故对各种细胞因子及其信号转导通路进行有针对性干预，阻断其进程成为治疗肺纤维化的新方法。

3.2.1 TGF-β：TGF-β是公认的肺纤维化发病过程中最直接和最关键的细胞因子，所以减少其生成和分泌，阻断TGF-β所介导的通路成为临床研究重点。新药吡非尼酮通过控制TGF-β基因的表达减少其生成，进而阻滞其通路中对肺纤维化的作用[30]。与此同时，其又可调控CTGF、PDGF、肿瘤坏死因子，抑制ECM的表达，从而抑制肺纤维化发展。

3.2.2 CTGF：CTGF可以促进FB的增殖和ECM的合成和沉积，故可在肺纤维化的进程中拮抗CTGF的功能，从而起到抗纤维化作用。 Borchardt等[31]应用CTGF-β抗体进行抗肺纤维化临床试验，重点观察其临床疗效，结果有效。刘朝朝等[32]应用CTGF的单链抗体作用于博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠，发现治疗组小鼠肺组织纤维化程度明显减轻,且羟脯氨酸含量显著降低，故其成为治疗肺纤维化的一种新药物且有很高的研究价值。

3.2.3 PDGF：PDGF在肺纤维化的早期和中期发挥着重要的作用，通过拮抗PDGF受体进而拮抗PDGF功能，阻断肺纤维化信号，从而减少FB的活化。2015 ATS/ERS/JRS/ALAT官方的临床实践指南强烈推荐反对使用PDGF受体拮抗剂伊马替尼，并反对使用N-Z酞半胱氨酸单药治疗IPF，目前没有证据证明该药能阻止IPF患者的疾病进展或死亡，推荐使用尼达尼布这种弱选择性的酪氨酸抑制剂治疗IPF[33]。尼达尼布为酪氨酸激酶抑制剂类药物，可针对参与肺纤维化病理机制的生长因子受体发挥靶向作用，其与最重要的生长因子受体包括血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及血管内皮生长因子受体 (VEGFR)等靶向受体结合，阻断其相关信号转导通路，抑制肺纤维化进程，减缓肺纤维化[30]。

3.3 抗纤维化药物 文献记载秋水仙碱、大环内酯类抗生素、干扰素-γ等曾应用在肺纤维化的治疗中，可以抑制肺纤维化进程中的ECM聚集，起到抗纤维化的作用。临床上对使用糖皮质激素有禁忌，且病情呈现进行性加重的IPF患者可试用秋水仙碱，体外和体内研究显示其可强有力减少胶原的合成。张蕾[34]应用干扰素-γ-1b治疗肺纤维化患者，治疗前后用力肺活量和一氧化碳弥散量等方面比较差异均有统计学意义，提示其是治疗肺纤维化的有效药物，且其对晚期肺纤维化患者治疗效果更佳。新药吡非尼酮也是一种抗肺纤维化的制剂，欧洲和北美的临床试验表明在第1秒用力呼气容积/用力肺活量及用力肺活量的变化上，吡非尼酮组较安慰剂组效果显著，其安全和耐受剂量以每日2403 mg为佳，目前在我国、日本、欧洲和印度等国家和地区已作为临床常用药[35]。

3.4 抗氧化治疗 氧自由基是肺纤维化进程中的重要因子，予抗氧化治疗可有效阻滞其病变进程。一氧化氮通过抑制炎性细胞等产生的活性氧，发挥抗氧化和抗炎效用，进而达到抑制肺纤维化的效果[36]。牛磺酸、谷胱甘肽和烟酸等抗氧化剂均在抗肺纤维化的进程中起作用。牛磺酸可作用于二氧化硅所致的肺纤维化大鼠，改善血清中丙二醛含量和超氧化物歧化酶活力[37]。

3.5 基因治疗 基因治疗是近年新兴的IPF治疗方法，随着医学技术的发展和对肺纤维化发病机制研究的深入，从基因水平对肺纤维化的靶基因进行调整，从而对肺纤维化过程中的细胞因子等进行调节，可达到抗纤维化的目的。管淑红[38]通过将Napsin A基因转染至A549细胞(Ⅱ型肺泡上皮细胞系的一种)构建体外肺纤维化模型,发现Napsin A基因可抑制细胞增殖和细胞的EMT，从而干预肺纤维化发生、发展。

总之，随着工业化进展，IPF的发病率呈明显上升趋势。近年随着对其发病机制的深入研究，发现炎症反应、氧化应激和细胞因子及其信号转导通路等一系列的复杂过程均在IPF的发生、发展过程中起着重要作用。针对IPF不同的发病机制探讨诸如细胞因子治疗、抗纤维化治疗、抗氧化治疗、基因治疗等，与传统的治疗方法比较具有靶向治疗作用，对于缓解病情、延长患者生命有良好的作用。但由于IPF发病机制复杂，涉及因素众多，明确发病机制尚未完全阐明，药物治疗效果不尽如人意，尚需要多中心、大样本研究进行探讨，期待更多更好的治疗药物问世，以造福患者。

[1] Raghu G, Collard H R, Egan J J,etal. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management [J].Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(6):788-824.

[2] Navaratnam V, Fleming K M, West J，etal. The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K[J].Thorax, 2011,66(6):462-467.

[3] Song J W, Hong S B, Lim C M，etal. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome[J].Eur Respir J, 2011,37(2):356-363.

[4] Ding Q, Luckhardt T, Hecker L,etal. New insights into the pathogenesis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Drugs, 2011,71(8):981-1001.

[5] Marshall R P, Puddicombe A, Cookson W O,etal. Adult familial cryptogenic fibrosing alveolitis in the United Kingdom[J].Thorax, 2000,55(2):143-146.

[6] Taskar V S, Coultas D B. Is idiopathic pulmonary fibrosis an environmental disease?[J].Proc Am Thorac Soc, 2006,3(4):293-298.

[7] Farkas L， Gauldie J， Voelkel N F,etal. Pulmonary hypertension and idiopathic pulmonary fibrosis: a tale of angiogenesis, apoptosis, and growth factors[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2011,45(1):1-15.

[8] Mi S, Li Z, Yang H Z,etal. Blocking il-17a promotes the resolution of pulmonary inflammation and fibrosis via tgf-beta1-dependent and - independent mechanisms[J].J Immunol, 2011,187(6):3003-3014.

[9] Nowrin K, Sohal S S, Peterson G,etal. Epithelial- mesenchymal transition as a fundamental underlying pathogenic process in COPD airways: fibrosis, remodeling and cancer[J].Expert Rev Repir Med, 2014,8(5):547-559.

[10]滑振,庞立健,赵仲雪，等.中医药防治肺纤维化实验研究不同信号转导通路研究概述[J].辽宁中医药大学学报,2015,17(8):64-67.

[11]Clarke D L, Carruthers A M, Mustelin T,etal. Matrix regulation of idiopathic pulmonary fibrosis: the role of enzymes[J].Fibrogenesis Tissue Repair, 2013,6(1):20.

[12]Park S A, Kim M J, Park S Y,etal. EW-7197 inhibits hepatic, renal, and pulmonary fibrosis by blocking TGF-β/S mad and ROS signaling[J].Cell Mol Life Sci， 2015，72(10)：2023-2039

[13]Borthwick L A， Wynn T A， Fisher A J. Cytokine mediated tissue fibrosis[J].Biochim Biophys Acta, 2013,1832(7):1049-1060．

[14]孙锦涛，徐兴祥.特发性肺纤维化发病机制及药物治疗的研究进展[J/CD].中华肺部疾病杂志：电子版，2015，8(2)：82-87.

[15]Wu S, Platteau A, Chen S，etal. Conditional overexpression of connective tissue growth factor disrupts postnatal lung development[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2010,42(5):552-563．

[16]周语平,郭宏亮.理肺化纤方对肺纤维化CTGF和FN信号转导通路影响的研究[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(14):201-205.

[17]Lo Re S, Lecocq M, Uwambayinema F,etal. Platelet-derived growth factor-producing CD4+ FOX p3+ regulatory T lymphocytes promote lung fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med, 2011,184(11):1270-1281.

[18]朱毅.从细胞角度理解特发性肺间质纤维化的发病机制[J/CD].中华肺部疾病杂志：电子版，2014,7(4)：76-79.

[19]张丽娟,李倩,徐洪,等.PDGF/ROCK通路在AcSDKP抑制大鼠矽肺纤维化形成中的作用[J].吉林大学学报:医学版,2015,41(3):496-500，后插4.

[20]钟长军,李琳,李俊，等.氧化应激在特发性肺纤维化中的作用及其机制研究进展[J].中国药理学通报,2012,28(2):169-172.

[21]Aumiller V, Balsara N, Wilhelm J,etal. WNT/beta- catenin signaling induces IL-1beta expression by alveolar epithelial cells in pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2013,49(1):96-104.

[22]Segawa S, Goto D, Yoshiga Y,etal. Inhibition of transforming growth factor-beta signalling attenuates interleukin (IL)-18 plus IL-2-induced interstitial lung disease in mice[J].Clin Exp Immunol, 2010,160(3):394-402.

[23]许惠娟,李时悦,林云恩，等.人工冬虫夏草联合糖皮质激素对大鼠肺纤维化的干预作用[J].中国中药杂志,2011,36(16):2265-2270．

[24]易高众,张贻秋,贺兼斌，等.黄芪联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的临床疗效[J].临床肺科杂志,2010,15(2):291-292.

[25]Smith M R, Gangireddy S R, Narala V R,etal. Curcumin inhibits fibrosis-related effects in ipf fibroblasts and in mice following bleomycin-induced lung injury[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2010,298(5):616-625．

[26]Zhao L, Wang X, Chang Q,etal. Neferine, a bisbenzylisoquinline alkaloid attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Eur J Pharmacol, 2010,627(1-3):304-312.

[27]任延毅,吕晓东,庞立健,等.补虚通络疗法治疗特发性肺纤维化的预后分析[J].中华中医药杂志,2016,31(5):1959-1962.

[28]吕晓东,庞立健,王琳琳，等.参龙煎剂对博莱霉素致大鼠肺纤维化肺组织肿瘤坏死因子-α及mRNA表达的影响[J].中华中医药杂志,2011,26(1):171-174.

[29]李颖,王雪京,张纾难，等.肺痿冲剂方治疗肺间质纤维化61例疗效观察[J].中医杂志,2013,54(6):496-499.

[30]Chan A L, Rafii R, Louie S,etal. Therapeutic update in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Clin Rev Allergy Immunol, 2013,44(1):65-74.

[31]Borchardt J. S2K guideline on diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Pneumologie, 2013,67(6):356．

[32]刘朝朝,王西华,吴国球,等.结缔组织生长因子单链抗体对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化程度及羟脯氨酸含量的影响[J].东南大学学报：医学版,2010，29(2):135-138.

[33]曹孟淑，蔡后荣，代华平.2015 ATS / ERS / JRS / ALAT官方的临床实践指南:特发性肺纤维化的治疗(执行摘要)——对2011年临床指南的更新[J].中国呼吸与危重监护杂志，2016,15(2)：189-197.

[34]张蕾.干扰素γ-1b对特发性肺间质纤维化疗效分析[J].医药导报,2015,34(4):480-483.

[35]Noble P W, Albera C, Bradford W Z,etal.Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[J].Lancet, 2011,377(9779):1760-1769.

[36]Nagao S， Taguchi K， Sakai H,etal. Carbon monoxide- bound hemoglobin-vesicles for the treatment of bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Biomaterials, 2014,35(24):6553-6562.

[37]张志斌,穆丹,李明,等.牛磺酸对大鼠肺纤维化的干预作用[J].工业卫生与职业病,2014,40(4):255-258.

[38]管淑红.Napsin A基因治疗肺纤维化的体外实验研究及作用机制探讨[D].镇江：江苏大学,2011.

河北省科技计划项目课题(12277722)

050082 石家庄，解放军白求恩国际和平医院健康管理中心(陈永春)，呼吸内科(王天轶)

R563

A

1002-3429(2017)08-0105-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.031

2017-04-15 修回时间：2017-05-12)