经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的药物预防

王 艾综述， 赵礼金审校

(1 遵义医学院, 贵州 遵义 563003； 2 遵义医学院附属医院 肝胆胰外科， 贵州 遵义 563003)

经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的药物预防

王 艾1综述， 赵礼金2审校

(1 遵义医学院, 贵州 遵义 563003； 2 遵义医学院附属医院 肝胆胰外科， 贵州 遵义 563003)

经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)已逐渐成为诊治胆胰管疾病的重要手段之一。ERCP术后胰腺炎(PEP)是其最常见的严重并发症，近几年发生率已升至40%。如何预防PEP一直是临床研究的热点。对药物预防PEP的研究进展进行了综述，认为目前仍需大样本量的临床对照试验对预防药物是否有效进行证实，且最佳用药时间、给药途径、剂量等方面也需进一步探究；此外，不同国家的人口特点、各年龄阶段人群均需列入临床研究的考虑范围之内。

胰腺炎； 胰胆管造影术， 内窥镜逆行； 化学预防； 综述

1968年Mccune首次对经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)进行了相关报道,随着技术不断成熟，其逐渐成为诊治胆胰管疾病的重要手段之一。但ERCP术后相关并发症限制了其在临床的广泛应用，其中急性胰腺炎是ERCP最常见的严重并发症[1]。ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)的发生率在最近30年内由< 2%迅速升至40%[2-4]。虽然大多数PEP是轻度的，但重症胰腺炎也时有发生。尽管近些年研究者们做了大量试验，但仍未找到统一且有效防止PEP发生的治疗方案。本文将对药物预防PEP的研究进展作一综述。

1 PEP定义

由Cotton等[5]制订的PEP定义及严重程度分级已使用20余年，其最初定义为“血清淀粉酶于ERCP术后高于正常值上限3倍且持续至少24 h，需住院治疗或延长住院时间”。Freeman等[6]于1996年对其提出修改：可利用脂肪酶替代淀粉酶定义临床胰腺炎。2012年最新修订的急性胰腺炎亚特兰大定义及分型[7]需要满足其制订的3项指标中的2项，并将重症胰腺炎根据其是否有器官功能衰竭或局部/全身性并发症分为3个程度。一项前瞻性研究[8]表明，以上提出的两个定义相关性不大。全球胰腺炎试验研究及教育联盟(PANCREA)基于有无局部(胰腺或胰周坏死组织)或全身性(心血管、肾或呼吸器官功能衰竭)的并发症，将其分为4个程度[9]。但以上定义均不理想，其多采用Cotton等[5]关于ERCP术后并发症制订的共识意见。

2 PEP发生机制及危险因素

2.1 机械因素 因插管困难引起操作时间延长、反复插管、胰管多次显影等因素，会导致乳头括约肌及胰管开口部的机械性损伤。电灼伤可致胰管开口处凝固，从而使胰液排空受限。

2.2 感染因素 消化酶和溶酶体酶的聚集及活化可引起全身性的炎症级联反应。ERCP是一种侵入性的操作，十二指肠镜及附件污染也可能引起胰胆系感染，但其并不发挥重要作用。

2.3 化学因素 造影剂诱发PEP的机制尚不清楚。非离子造影剂与传统离子造影剂的安全性仍有争议，George等[10]进行的荟萃分析没有发现两者在PEP发病率方面存在显著差异。

2.4 危险因素 PEP发生的危险因素主要包括术者相关危险因素(操作者经验不足)、患者自身相关因素(Oddi括约肌功能障碍)和内镜相关危险因素(插管困难)[11]，诊断性ERCP也可引起重度PEP，甚至致命。因此在整个过程中不能过分地重视某项显而易见的危险因素，而忽视其潜在的风险性，需警惕其因素共存而发挥累积效应。

3 发生率

一项针对临床试验的Meta分析[12]表明PEP的发生率为1.6%～15%，大多波动在3%～5%，Oddi括约肌功能障碍的患者其发生率可能更高。Andriulli等[13]对1987-2003年间21项前瞻性研究共计16 855例患者进行汇总分析，PEP的发生率为3.5%(585/16 855)，重症PEP的发生率为0.4%，其致死率达0.11%。

4 PEP的药物预防

4.1 直肠非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 研究人员在NSAIDs预防PEP的使用上进行了大量荟萃分析[14-15]。这些研究发现，单剂量的吲哚美辛或双氯芬酸在ERCP术前或术后立即直肠给药，可降低PEP发生率；NSAIDs的预防性使用还可降低高危及未经选择的患者轻度和中至重度PEP的发生率，但其药物疗效仍存在争议[16-17]。尽管在2010年版的欧洲消化内镜学会(ESGE)指南[18]中推荐NSAIDs常规预防性使用，但英国的一项广泛调查[19]显示，在2012年中只有三分之一的应答者(72/206)进行了实践。2014年版ESGE指南[20]中明确指出，预防性应用胰管支架能够降低PEP高危和混合病例人群的发病风险，甚至可以消除重症PEP的发生率。但一项荟萃分析[21]却显示直肠NSAIDs预防PEP的效果优于胰管支架[比值比=0.48，95%可信区间(95%CI)：0.26～0.87]。酮洛芬是一种强效NSAIDs，通过静脉给药可在数分钟内达血清峰值，直肠或口服给药可在2～3 h内达血清峰值，在2014年版ESGE指南[20]中被推荐常规使用的吲哚美辛或双氯芬酸通过直肠给药可在3 h内达血清峰值，从药理学角度上讲，酮洛芬也可常规使用预防PEP，但其相关试验结果却不甚理想[22]。NSAIDs在预防PEP方面已展现出很好的前景，但现有的研究中给药途径多限于直肠给药，且给药时间多样，吸收不稳定，且管理复杂，应用于临床仍具有局限性，其给药剂量、时间及途径仍需进一步研究完善。

4.2 抗胰酶分泌和胰蛋白酶抑制剂 Andriulli等[23-25]对抗胰酶分泌和抗胰蛋白酶的临床试验进行了一系列的 Meta分析。其2000年的研究[23]结果显示生长抑素和加贝酯可有效预防PEP，而奥曲肽无效。奥曲肽为长效生长抑素类似物，可降低ERCP术后血清淀粉酶升高[26]，诸多学者对其进行了大量的临床试验，其中一项荟萃分析[27]发现，只有在至少0.5 mg剂量的快速灌注下预防才有效。2003年Andriulli等[24]又进行了Meta分析，结论却不支持生长抑素和加贝酯可用于预防PEP。其2007年更新的Meta分析[25]结果显示生长抑素和加贝酯短期(<6 h)或长期(≥12 h)应用预防PEP均无效。而另一项纳入11个随机试验总计2869例患者的荟萃分析[28]显示，预防性应用生长抑素，短期输注时无效，快速灌注或长期输液时有效。而Yuhara 等[29]荟萃分析却认为萘莫司他可预防PEP[相对危险度(RR)=0.41，95%CI:0.28～0.59]，而另外两种蛋白酶抑制剂加贝酯(RR=0.64,95%CI:0.36～1.13)、乌司他丁(RR=0.65,95%CI:0.33～1.30)却没有效果。以上矛盾的结论亟需更大规模、多中心、高质量随机双盲试验来解决。

4.3 降低Oddi括约肌压力药物

胆胰壶腹括约肌为胆胰管与十二指肠汇合处的一组特殊平滑肌群，可自发的节律性蠕动，构成Oddi括约肌基础压力(the basal sphincter-of-Oddi pressure，BSOP)。胆囊收缩素通过刺激非胆碱能神经原介导Oddi括约肌的运动，NO是这一途径的重要组成元素之一。

4.3.1 硝酸甘油 硝酸甘油可解除Oddi括约肌痉挛，降低胰管内压力,减轻胰腺损伤。且相关试验[30]证明，局部应用到Vater的乳头，可抑制BSOP和阶段性的胆胰壶腹括约肌运动。Staritz等[31]早在1985年就发现向患者舌下含服硝酸甘油可以解除Oddi括约肌痉挛及BSOP。Brandstätter等[32]发现静脉注射硝酸甘油可显着减少BSOP和阶段性收缩频率。相关报道[33]显示全身应用硝酸甘油可能会出现动脉性低血压，因此限制其治疗潜力。有荟萃分析认为硝酸甘油可有效预防PEP的发生[33-34]，但也有研究[35]显示相反的结果。

4.3.2 5型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5,PDE-5) PDE-5抑制剂可通过抑制环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)的降解而增高细胞内cGMP浓度，松弛平滑肌，降低BSOP，在ERCP术前服用PDE-5抑制剂可松弛Oddi括约肌，易于插管，并最终减少PEP的发生，但也有试验[36]结论与其相悖，这可能与操作者的经验及病例的纳入有关，显然PDE-5抑制剂用以松弛已纤维化的Oddi括约肌的效果甚微。

因此，降低Oddi括约肌压力药物是否可用于PEP的预防仍有争议。为了解决这一争议，需不断更新和全面的纳入最新发表的随机对照试验进行荟萃分析来探讨此类药物是否可有效预防PEP。

4.4 加强水化 有研究[37]表明围手术期加强水化可降低PEP发生率，Elmunzer[38]在此基础上指出积极水化不会导致容量超负荷，但该项研究仅限于住院患者。Grunwald等[39]一项回顾性病例对照研究却发现，静脉输液可能增加PEP的发生率。积极水化与降低PEP的发生率有无显著相关性仍需更多的大样本的多中心试验来验证。

4.5 抗氧化剂 目前有充分的证据表明氧化应激是PEP发病机理中的关键因素。在此理论基础上，使用抗氧化剂预防PEP愈发引起人们的关注。近期人们对其进行了多项荟萃分析[40-41]，但结果仍不甚理想。

4.6 神经肽1受体拮抗剂 神经源性炎症反应为PEP发病机制之一，P物质与神经肽1受体结合是神经源性炎症反应的主要特点。阿瑞匹坦为一类选择性神经肽1受体拮抗剂，通过选择性与神经肽1受体结合，阻断神经源性炎症反应的发生。但相关研究极少，结果也不尽人意，其结果可能与选择的试验剂量仅局限于治疗恶心的基础剂量有关，且样本量小，其有效性仍需进一步考证。

5 小结

理想的预防药物应该同时具备高效、耐受性好、副作用小的特质。NSAIDs在预防PEP中投入-效益比明显, 且ESGE指南[20]推荐，在没有禁忌情况下所有患者ERCP术前或术后即刻常规给药。目前仍需大样本的随机对照试验对预防药物是否有效进行证实，最佳用药时间、给药途径、剂量等也需进一步完善，另外各国人口特点、各年龄阶段也需列入临床研究的考虑范围。

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引证本文：WANG A, ZHAO LJ. Research advances in pharmacological prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 184-187. (in Chinese) 王艾， 赵礼金. 经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的药物预防[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(1): 184-187.

(本文编辑：葛 俊)

Research advances in pharmacological prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography

WANGAi,ZHAOLijin.

(ZunyiMedicalCollege,Zunyi,Guizhou563003,China)

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) has become an important method for the diagnosis and treatment of cholangio-pancreatic duct diseases. Post-ERCP pancreatitis (PEP) is the most common complication and its incidence has increased up to 40% in recent years. The prevention of PEP has always been a hot topic in clinical research. This article reviews the research advances in the pharmacological prevention of PEP and points out that controlled clinical trials with a large sample size are still needed to investigate the effect of preventive drugs, and further studies should focus on optimal medication time, route of administration, and dose. In addition, demographic features of populations from different countries and different age groups should be taken into consideration.

pancreatitis； cholangiopancreatography， endoscopic retrograde； chemoprevention； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.043

2016-10-08；

2016-11-16。

王艾(1990-)，女，主要从事肝胆胰外科方面的研究。

赵礼金，电子信箱：3864216969@qq.com。

R657.51

A

1001-5256(2017)01-0184-04