促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的研究进展

闫继宏，王 勇

促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的研究进展

闫继宏，王 勇

缺氧缺血,脑；新生儿；促红细胞生成素；文献综述

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE)是新生儿中一种很常见的疾病，也是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。该病是由各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧，脑血流量减少或暂停而导致的胎儿或新生儿脑损伤。临床上导致HIE的原因可能包括感染、代谢性疾病和发育异常等[1]。早产儿HIE发生率明显高于足月儿，但由于足月儿在新生儿中占绝大多数，故HIE以足月儿多见。HIE发病机制复杂，治疗措施有限，其发病机制和治疗措施尚需要进一步研究和探索。HIE是导致新生儿脑损伤的主要因素[2]。围产期窒息患儿中中度HIE发生率在3‰～5‰，重度HIE发生率在0.5‰～1‰；而HIE患儿病死率为10%～60%，幸存的HIE患儿中有近25%有长期神经发育后遗症，如脑瘫、智力缺陷及癫痫等[3]，故早期诊断及尽早进行临床干预对改善HIE患儿预后有着重要意义。

近年来，国内外学者对HIE治疗已经有了广泛研究，包括高压氧治疗、亚低温治疗及神经节苷脂、促红细胞生成素(EPO)、氙气治疗等[4-5]。本文就EPO治疗HIE的相关研究进行综述如下。

1 HIE对大脑损伤机制

Menon等[6]认为胎儿在围产期发生大脑缺氧缺血并不能造成神经细胞死亡，及时有效地恢复胎儿大脑血供，可以维持大脑血糖、三磷腺苷和磷酸肌酸等正常水平，进而维持大脑正常代谢。然而，这只是一个短暂的缓解过程，随之而来的是兴奋性毒性的级联反应，进而会导致二次能量损耗，大量高能磷酸盐的能量释放会导致大量的细胞破坏和裂解，一般持续约48 h，大量的细胞死亡造成的损伤程度直接影响了患儿后期的神经损伤程度。HIE导致的损伤时间较长，这就在临床治疗上提供了可能[7]。大脑二次损伤的具体机制现尚未证实，但与再灌注损伤密切相关，包括谷氨酸增多、受体激活、线粒体损伤、钙超载、活性氧和含氮物质增多、营养因子改变及涉及免疫炎症系统等，围生期缺氧缺血性脑损伤的特点可以总结为凋亡导致的细胞死亡[8]。因此，在治疗HIE过程中，神经保护最主要的目标就是阻止细胞凋亡的级联反应[9]。

2 EPO与EPO受体(erythropoietin receptor， EPOR)

2.1EPO概述 EPO是一种含唾液酸的糖蛋白水溶性激素，分子量为30.4 kD，主要由成年人肝脏和肾脏以及婴儿和哺乳类动物的肝脏合成[10]。国外学者研究发现，体内的其他组织也可经诱导产生EPO，比如脑[11]。EPO作为生长因子，同时具有细胞保护、免疫调节、抗凋亡、抗炎及抑制兴奋性毒性等生理功能[12-14]。除了HIE，EPO还在多发性硬化、帕金森病、癫痫、脑外伤及脊索损伤等疾病的治疗中取得了较好的临床效果，故广泛应用于临床[15]。

多种应激因素比如低氧均可诱导低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1， HIF-1)产生[16]，HIF-1表达增多，通过调节基因表达，产生EPO、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)等保护神经元[17]，越来越多的动物实验证实了EPO的神经保护作用[7]。Wright等[18]还发现了EPO可以促进神经元再生，减少白质损伤，改善认知功能。Traudt等[19]认为EPO延迟24 h后治疗脑损伤依旧具有神经保护作用，在MRI检查提示白质损伤的灵长目动物模型中，随着各部分分布向异性的提高，EPO联合低温可改善运动和认知反应。

2.2EPO神经保护作用

2.2.1抗凋亡作用：EPO具有调节造血、调节免疫功能及促进血管生长等广泛生理作用，临床上其在治疗贫血、脑损伤和糖尿病视网膜病变等疾病上取得了良好效果[20]。EPO已被证实可通过JAK-2/STAT5通路、ERK通路及PI3K/Akt通路的活化，调节下游的细胞因子，增强抗凋亡基因Bcl-XL的表达，并抑制caspase-3和caspase-9的活性，进而保护神经元免受缺氧损伤[21-22]。血脑屏障(blood-brain barrier， BBB)是脑内EPO水平最主要的限制因素，早期实验发现缺氧条件下EPO和EPOR表达上调，且BBB对EPO的通透性升高，从而可以更好地实现EPO对神经细胞的保护作用[23-24]。

2.2.2促进神经细胞再生：路贵等[25]在大鼠实验模型中研究EPO和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对功能恢复和神经细胞再生的创伤性脑损伤的效果，根据创伤程度及干预手段的不同将其分为20个小组分别进行实验，并对实验结果进行了单因素方差分析和LSD-t检验比较，结果显示EPO和G-CSF均能改善脑功能，促进神经细胞再生分化为神经元和胶质细胞。EPO可促进脑内微血管的再生，为神经元的再生及分化提供合适的微环境并改善缺氧，还能促进缺血病灶处的神经再生及重构[26]。

2.2.3其他神经保护机制：HIE导致的脑损伤中，脑室周围白质软化较为明显，Mazur等[27]在大鼠实验模型中发现，经EPO干预后的实验组大鼠的认知功能要高于对照组；组织学研究发现，实验组大鼠脑内少突胶质细胞多于对照组，EPO可促进少突胶质细胞生长及髓鞘生成来减少白质损伤。

大脑受到缺氧损伤后，神经细胞能量代谢障碍，大量兴奋性氨基酸释放，如谷氨酸，刺激细胞内钙超载，损害脑组织。Zacharias等[28]在一项研究中发现，对于不成熟的大鼠而言，γ-氨基丁酸(GABA)以兴奋性氨基酸存在于脑内，介导兴奋性毒性作用。EPO增加JAK2/Stat通路和PI3K/Akt通路的信号转导，促进保护性细胞因子的合成及抑制GABA受体的活性实现神经保护作用。神经细胞缺氧受损、能量代谢紊乱、离子泵失活往往会导致水钠潴留，细胞肿胀，继而引发脑水肿，Brissaud等[29]在大鼠脑内发现EPO可增加水通道蛋白的表达提升水通道蛋白活性，缓解脑细胞水肿。

2.3EPOR EPO是通过对EPOR的作用来实现生理功能的，EPOR有同源二聚体和异源二聚体2种类型，前者主要分布在红细胞前体细胞调节造血，后者主要分布在神经元及胶质细胞表面实现组织保护作用[26，30]。EPOR在人类大脑中表达水平因其年龄的差异而不同[31]。动物实验研究发现，胚胎鼠大脑内EPOR表达比成年鼠高出10倍[32]，随着年龄增长，EPOR表达水平下降，但缺氧条件仍旧能够刺激EPOR表达增加[33]。

3 EPO治疗过程中潜在问题

EPO治疗贫血安全可靠，并且早已取得了广泛临床认可，但在治疗HIE中，新生儿由于各个系统均未发育完全，生理状况具有特殊性，故存在潜在的安全性问题。

3.1视网膜疾病 由于EPO具有使内皮素分泌增加以及刺激新生血管生成的作用，Al Shabrawey等[34]发现，在早产小鼠动物模型中，缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor， HIF)刺激EPO在病变视网膜上高度表达，EPO促进新生血管生成，动物模型缺血时间较长，治疗期间新生血管过多，不可避免导致了新生血管继发性缺氧，为了保护新生血管，适当避免相对缺氧的状态，病灶中产生EPO的基因成为研究视网膜疾病发病的靶基因。Wang等[35]在临床数据统计中发现，EPO短期治疗新生儿脑损伤，起始时间(年龄<8 d和年龄≥8 d)的差异与患儿出现视网膜疾病的发病率和严重程度产生的差异不具有统计学意义，但重组人促红细胞生成素的累积效应在高剂量使用时可增加视网膜疾病的发病率。HIE在围产期造成的脑损伤需要较长时间的治疗，在EPO应用中不可忽视其潜在导致视网膜疾病的可能。

3.2高血压 高血压是EPO治疗肾性贫血导致的不良反应之一。EPO引起高血压的机制现仍存在争议，但临床普遍观点认为主要存在3种机制：①EPO可直接刺激人体产生红细胞，红细胞压积增加后末梢血压增高；②EPO可刺激内皮细胞释放内皮素，内皮素作用于血管平滑肌细胞可使其收缩，进而导致高血压；③EPO可直接升高细胞内钙浓度，如血管内皮细胞和系膜细胞，细胞内高钙水平可以增加EPOR的表达，刺激内皮素的释放[36]。目前临床上大部分EPO相关高血压病例为成人。但是，近年关于新生儿高血压的报道越来越多，多发于早产儿和极早产儿，且由肾脏疾病引起，具体的诊断标准和检测方法尚未达成统一共识。目前，有关新生儿高血压的病例分析中，医源性因素多为类固醇药物的使用。EPO相关性高血压较为罕见，药物停用后患儿血压可较前下降，但EPO在临床使用中仍需密切关注患儿情况[37-38]。

3.3凝血障碍 EPO可刺激机体产生红细胞，同时伴有网织红细胞计数和血细胞压积明显增加。动物实验中发现，EPO对血小板的活化起到了正性调控作用[38]。一项对照试验中采用EPO治疗新生儿贫血，出生体重在800～1300 g的早产儿，在接受EPO短期治疗后，患儿贫血得到了较明显纠正，EPO除了对红系细胞增殖产生影响，同时提高了血小板活性。而在健康成年人体内发现，短暂性血小板活性增高对形成血栓产生了刺激性影响[39]。

3.4血管瘤 血管瘤属于软组织常见的先天性良性肿瘤，多发于皮肤，呈团块状。Lanne等[40]在临床中发现2例肝血管瘤，因红细胞增多症住院，治疗期间发现体内有肝血管瘤，且患者体内EPO水平较高，手术切除病灶后EPO水平下降，红细胞数目恢复正常。血管平滑肌细胞及内皮细胞均不具有产生EPO的能力，故考虑EPO与血管瘤的发生发展可能存在关系。但目前临床尚未有与EPO相关的儿童血管瘤的报道。严飞等[41]在对临床数据的统计中发现，血管瘤组织中EPO和EPOR的表达均高于正常血管组织，在增生期的血管瘤内皮细胞中尤为明显。但是在目前的临床应用及随访中尚未发现因使用EPO而导致的血管瘤病例，这可能与患者应用EPO的年龄、持续时间、剂量及体内药物浓度均有关系[42-45]。

3.5干扰神经细胞发育 EPOR广泛分布于大脑中，EPO不仅可以促进脑内血管生成，还可以保护受损伤神经细胞，抑制神经细胞凋亡，从而达到神经保护作用[44]。新生儿神经系统还在发育阶段，BBB在缺氧条件下通透性较高[23]，故其经EPO治疗后，脑内较高水平EPO是否会抑制内源性EPO表达，神经元的正常发育是否会受到干扰，仍需进一步的试验探讨[44-45]。

4 EPO临床试验结果

EPO因具有调节造血、调节免疫功能及促进血管生长等生理作用广泛应用于临床，其治疗成人和儿童贫血、脑损伤及糖尿病视网膜疾病等都取得了良好临床效果，但在新生儿期使用EPO现尚未有统一标准[20]。

国外学者在动物模型和临床试验中发现，EPO可作为有效神经保护剂治疗HIE，可能通过渗透作用穿过BBB在脑内发挥生物学作用，而且EPO联合低温治疗效果优于单独药物治疗[46]。EPO在治疗贫血时的浓度为200～400 U/Kg，新生儿脑脊液EPO浓度不受明显影响。新生儿对EPO浓度的耐受性较好，长期使用EPO的成年人有发生药物不良反应的报道，包括高血压、红细胞增多症、癫痫及个别死亡病例，相关可能机制前文已述，但在新生儿的临床试验及动物实验中尚未发现不良反应病例报道[47]。在静脉注射EPO试验中发现剂量为35～750 U/Kg时，在早于32周的早产儿中发生视网膜疾病的危险性较高，而在足月儿中却未发现[48]。脑脊液中EPO的浓度呈剂量依赖性，而并非为时间依赖性，约在用药9～24 h达到峰值，EPO遵循非线性药物动力学代谢，连续用药48 h后可维持脑脊液内稳定的浓度[49]。静脉注射EPO剂量在500 U/Kg时不足以维持神经保护浓度；静脉注射EPO剂量在2500 U/Kg时超过了神经保护浓度的3倍；静脉注射EPO 1000 U/Kg时可维持神经保护浓度，联合低温治疗，临床效果优于单独使用EPO的效果。新生儿对EPO静脉注射浓度耐受性好，当剂量超过3000 U/Kg时也并未发现不良反应，而动物实验及成人治疗中发现了相关不良反应[50]。在人体药物试验EPO治疗HIE的神经保护作用非常显著，但监测脑脊液内EPO浓度和使用MRI监测脑内病灶仍有局限性，人类BBB通透性与啮齿目动物仍存在差异，故目前临床EPO的安全使用仍在进一步的研究中。

综上所述，国内外研究均表明EPO有神经保护作用，因而其广泛应用在神经损伤性疾病的治疗中，包括缺氧缺血性脑病及脑外伤等。在治疗HIE的研究中发现EPO有阻断兴奋性氨基酸毒性、抗凋亡、抗炎、抗氧化、诱导血管生成、促进神经细胞增长、减轻白质损伤及脑水肿等神经保护作用。虽然成年人在EPO用药期间发生的相关不良反应不可忽视，但在新生儿临床试验中尚未发现不良反应。EPO作为促生长的细胞因子为改善HIE患儿预后带来了新的治疗手段，但由于其存在潜在不良反应，故临床工作者应有所警惕。新生儿因其自身生理特殊性，采用EPO治疗HIE的最佳给药时间、疗程及治疗剂量等仍需进一步的探讨。

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563003 贵州 遵义，遵义医学院研究生院(闫继宏)；610081 成都，成都大学附属医院儿科(王勇)

R722.1

A

1002-3429(2017)11-0112-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.033

2017-07-28 修回时间：2017-08-22)