慢性HBV感染者免疫耐受期自然转归相关影响因素的研究进展

高红艳， 刘 娜， 李春霞， 卢荣增， 徐光华

(延安大学附属医院 感染病科， 陕西 延安 716000)

慢性HBV感染者免疫耐受期自然转归相关影响因素的研究进展

高红艳， 刘 娜， 李春霞， 卢荣增， 徐光华

(延安大学附属医院 感染病科， 陕西 延安 716000)

在慢性HBV感染自然史中，免疫耐受期是疾病发展的早期阶段，对疾病的监测及治疗起决定性作用。国内外最新慢性乙型肝炎指南对于免疫耐受期患者一致建议是定期随访，不予抗病毒治疗。虽然处于慢性HBV者感染免疫耐受期的患者预后一般是良好的，但也有进展为肝硬化、肝细胞癌以及肝功能失代偿等终末期肝病的风险。通过对影响慢性HBV感染者免疫耐受期的自然转归相关因素进行论述，为尽早帮助临床判断该期患者的病情趋势，确定启动抗病毒治疗的最佳时机及个体化管理提供理论依据。

肝炎病毒， 乙型； 免疫耐受； 预后； 综述

慢性HBV感染自然史过程复杂，婴幼儿期感染 HBV 的自然史分为4个阶段: 免疫耐受期、免疫清除期、低(非) 复制期和再活动期[1]。这是一个动态的转归过程，并不是所有患者均经历以上各期，各期也不是连续不变的。免疫耐受期处于自然史的最早阶段，更好地了解这一阶段的自然转归，也是抗HBV的第一步。目前国内外最新慢性乙型肝炎(CHB)指南如我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版) 》[1]、世界卫生组织[2]、亚太肝病学会[3]、美国肝病学会[4]以及欧洲肝病学会[5]指南中，免疫耐受期患者的管理均不推荐抗病毒治疗，建议定期随访。在婴幼儿时期感染HBV的患者，一般要经历长达数十年的免疫耐受期，仅5%可自发清除HBV[6]，大部分患者则要经历常年定期的临床监测，把握其从免疫耐受阶段过渡到免疫清除期或其他阶段的抗病毒治疗时机。在出生时或儿童期感染的患者，从免疫耐受过渡到免疫清除阶段的平均年龄为30岁[7]。

目前国内外指南对于免疫耐受期的诊断标准基本相似，但略有不同。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]中的免疫耐受期定义为：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA水平高，ALT正常，肝组织无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。国外一些学者[8]建议免疫耐受期定义为：HBeAg阳性，ALT水平持续正常，HBV DNA>2×107IU/ml，肝穿刺活组织检查显示轻微的组织学变化。HBV DNA、血清 HBsAg、HBeAg与ALT已被公认与CHB的临床转归密切相关[9]，对以上指标的动态监测对于预测慢性HBV感染者免疫耐受期的临床转归具有重要意义。HBV DNA水平、ALT水平和HBeAg状态是进展为肝硬化的最重要的决定因素[10]，其中HBV DNA水平(>2000 IU/ml)、HBeAg状态和肝硬化是肝细胞癌风险的关键预测因子[11]。成人的HBV DNA水平>2000 IU/ml已被证实与肝硬化和肝癌的发病率逐渐升高有关。日本的一项研究[12]发现高水平的HBV DNA、HBsAg水平与早期感染慢性化可能相关。而肝组织病理学检查是反映肝脏病变最直接的指标。本文主要从HBeAg血清学转换、ALT、HBV DNA、肝组织病理学等实验室指标对慢性HBV感染免疫耐受期自然转归的影响进行综述，帮助临床判断该期患者的病情趋势，为确定启动抗病毒治疗的最佳时机及个体化管理提供理论基础。

1 HBeAg 血清学转换与免疫耐受期自然转归的关系

HBeAg血清学转换的定义是HBeAg的消失伴有抗-HBe出现，往往与临床缓解和转型为不活动的肝脏疾病有关[13]。HBeAg血清学转换前可能是一个长期的过程，并有可能最终过渡到HBsAg消失的理想的非活动携带状态。自发的HBeAg血清学转换通常发生在90%以上<40岁的HBsAg阳性患者中[14]，但处于免疫耐受期的患者以每年10%～15%的速度失去免疫耐受，并且进展为免疫清除期经常面临着疾病进展[7]。多种因素影响HBeAg血清学转换，包括年龄、基因型以及发现病毒复制时的年龄。年龄<40岁、ALT升高、HBV 基因A型和B型患者HBeAg血清学转换发生情况较高[15]。Chu等[16]通过随访240例HBeAg阳性患者发现HBeAg血清学转换的平均年龄为(31.3±7)岁，且从免疫耐受期进展为肝硬化的发生率为5%。围产期感染HBV的亚洲人有一个较长的免疫耐受期，且HBeAg血清学转换率低。处于免疫耐受期的不同群体的病程可持续10～40年，自发和治疗诱导的HBeAg血清学转换发生情况(每年5%)都是少见的[3]。来自香港的队列研究[17]发现，441例46～55岁年龄段的HBeAg阳性患者经过随访后约15%仍是HBeAg阳性，352例36～45岁年龄段的HBeAg阳性患者经过随访约20%仍是HBeAg阳性。由此可见，HBeAg血清学转换率与年龄有一定关系。

HBeAg血清学转换与HBV基因型有一定的关系。有研究[18]发现B基因型患者比C基因型患者发生HBeAg血清转换约早10年。多因素分析显示ALT高水平、年龄>30岁、B基因型是自发的HBeAg血清学转换的独立影响因素。还有学者[9]报道D基因型与晚期血清学转换有关；相反，A基因型与早期血清学转换有关。C基因型还与血清学转换时的肝损伤程度有关[19]。与B基因型患者相比，C基因型患者HBeAg血清学转换可能会延迟，HBV复制活跃期会更长。正是由于这些不利的特点，C基因型患者更容易进展为晚期肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌[20]。

在CHB患者中，HBeAg血清学转换意味着临床好转，肝病进入静止期，肝纤维化减轻，肝硬化、肝细胞癌的发生率降低[21]。

2 ALT与免疫耐受期自然转归的关系

动态监测血清ALT水平对于慢性HBV感染者免疫耐受期的随访及启动抗病毒治疗是十分重要的。据报道[22]，血清ALT水平在正常范围内的高值与一般人群的肝脏相关疾病死亡率的风险显著相关。目前对于免疫耐受期ALT水平的正常范围仍有争议。美国肝病学会指南[5]免疫耐受状态的诊断标准中ALT水平正常值定义为：男性≤30 U/L，女性≤19 U/L，而不是当地实验室的正常值。亚太肝病学会指南[3]则将ALT水平界定为40 U/L。ALT水平的变化可预测疾病进展。ALT水平正常的HBeAg阳性者更有可能发生显著的肝组织学病变[23-24]。而ALT水平持续正常或轻度异常的患者也会发生严重的肝组织学改变[25]。有研究[26]报道，73 例ALT持续正常的HBeAg阳性患者，有40%发生了显著肝纤维化。另外临床医生应警惕评估和监测处于免疫耐受期的老年HBeAg阳性者，尤其是那些ALT水平高于正常或轻度升高或间歇升高的患者[27]。处于免疫耐受期的患者应动态监测ALT水平，必要时结合肝脏病理学进一步明确肝脏病变程度有助于准确评估病情进展。

3 HBV DNA与免疫耐受期自然转归的关系

在慢性HBV感染自然史的背景下，血清HBV DNA水平独立于ALT水平、HBV基因型和HBeAg状态，与肝硬化和肝细胞癌的发生紧密相关[10]。一项超过3000例的队列研究[10]发现，HBV DNA是慢性HBV感染者肝硬化发生发展最有力的预测因素。一些大规模的前瞻性队列研究[28-30]发现，持续正常的血清ALT水平和HBV DNA≤20 000 IU/ml与较低水平的肝脏炎症坏死和肝纤维化有关。而与HBV DNA水平<2000 IU/ml相比， HBV DNA阈值为200 000 IU/ml与明显的肝组织疾病有显著的相关性。但阈值范围2000～20 000 IU/ml和20 000～200 000 IU/ml之间与严重肝纤维化没有显著的相关性[30]。有研究[31]发现基线血清HBV DNA>104拷贝/ml和HBV DNA>106拷贝/ml的患者发生肝硬化的相对风险分别为2.3[95%可信区间(95%CI)：1.6～3.5]和9.3(95%CI：6.5～13.1)。这些数据表明，持续高水平的HBV复制增加了肝硬化的风险，但高血清HBV DNA水平在年轻(<30岁)HBV感染者单一时间点的预后意义还不清楚。持续高载量的HBV DNA，患者不易发生HBeAg血清学转换，且进展为终末期肝病如肝硬化、肝细胞癌以及肝功能失代偿的可能性更大。

4 肝组织病理学与免疫耐受期自然转归的关系

肝组织病理学检查目前仍然是确定自然史阶段、监测疾病进展以及评估肝脏严重活动度和纤维化病变程度的金标准。有学者[32]研究发现，未行肝活组织检查增加了HBeAg阳性慢性 HBV感染者免疫状态的误判率，因此在条件允许的情况下，应积极行肝组织病理学检查明确病变程度。处于免疫耐受期的慢性HBV感染者病情基本稳定，预后一般良好，但也可能进展为肝硬化、肝细胞癌以及肝功能失代偿等终末期肝病。来自台湾的一项研究[16]通过随访240例免疫耐受期的患者(平均年龄27.6岁)，发现只有5%进展为肝硬化，随访了10.5年没有肝癌的发生。来自香港的配对肝活组织检查研究[24]显示，57例处于免疫耐受期的成人在初始肝活组织检查时很少或没有肝组织学纤维化(中位纤维化Ishak分期1)，超过5年纤维化进展率亦非常低。处于免疫耐受期的患者ALT水平持续正常和HBV DNA高水平的部分患者有显著的肝脏炎症坏死和(或)肝纤维化等肝组织病理学异常，且明显的肝组织病理学异常发生率可能随着年龄逐渐增加。所以目前建议30岁以上的慢性HBV感染者免疫耐受期应积极行肝组织病理检查以明确肝脏炎症及纤维化程度[33]。有学者[34-36]对处于免疫耐受期的慢性HBV感染者进行肝组织病理学检查发现，并非所有患者一直处于免疫耐受期阶段，其中部分患者发生了肝纤维化进展。Wong等[37]研究发现74例免疫耐受期的患者在超过42个月的随访中，肝纤维化进展率为4.2%。因此，在临床上应建议免疫耐受期的患者积极随访，监测病情进展，必要时行肝组织病理学检查明确肝脏病变。

5 小结

建立系统的临床参数评估框架是实现慢性HBV感染者个体化诊治的基础，而目前国内外指南中对于免疫耐受期的各个参数(HBsAg、HBeAg、ALT、HBV DNA等)均无明确的标准。在慢性HBV感染自然史中，处于免疫耐受期的患者在临床上属于观察的对象，可以发生HBeAg血清学转换进入免疫清除期，也可以进展为肝硬化、肝癌及肝功能失代偿等终末期肝病。因此，建议免疫耐受期患者每3～6个月进行血常规、生化、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化等检查[1]，必要时行肝活组织检查，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。根据HBeAg血清学转换、ALT、HBV DNA、肝组织病理学等变化规律预测免疫耐受期自然转归，一方面对临床医师评估免疫耐受期患者的病情进展有更好的指导意义，对启动抗病毒治疗的最佳时间提供理论依据；另一方面根据相关预测因素为慢性HBV感染者免疫耐受期的精准诊疗和规范化管理提供科学依据。如何通过免疫耐受期的临床参数构建来预测免疫耐受期自然转归仍需大量的随访研究。

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引证本文：GAO HY, LIU N, LI CX, et al. Research advances in influencing factors for natural prognosis of patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1572-1575. (in Chinese) 高红艳， 刘娜， 李春霞， 等. 慢性HBV感染者免疫耐受期自然转归相关影响因素的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1572-1575.

(本文编辑：朱 晶)

Research advances in influencing factors for natural prognosis of patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase

GAOHongyan,LIUNa,LIChunxia,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,AffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Yan′an,Shaanxi716000,China)

In the natural history of chronic HBV infection, immune tolerance phase is the early stage of disease progression and plays a decisive role in disease monitoring and treatment. The latest CHB guidelines in China and foreign countries recommend regular follow-up for patients in immune tolerance phase, instead of antiviral therapy. Although patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase tend to have a good prognosis, they may also have the risk of progression to end-stage liver diseases such as liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and liver function decompensation. This article elaborates on the influencing factors for natural prognosis of patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase and provides a theoretical basis for clinical judgment of patient′s conditions, determination of the most appropriate timing for the initiation of antiviral therapy, and individualized management.

hepatitis B virus； immune tolerance； prognosis; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.035

2017-03-13；

2017-04-12。

延安市惠民计划(2014HM-09)

高红艳(1989-)，女，主要从事慢性肝病防治研究。

徐光华，电子信箱：yaxugh@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1572-04