急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的最新进展

程学英，张大伟，程政平，王剑锋

(大连医科大学附属大连市中心医院 神经内科，辽宁 大连 116033)

·综述·

急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的最新进展

程学英，张大伟，程政平，王剑锋

(大连医科大学附属大连市中心医院 神经内科，辽宁 大连 116033)

静脉溶栓治疗是急性缺血性脑卒中超早期治疗的首选方法，阿替普酶是目前经美国食品和药品管理局批准的唯一溶栓试剂，溶栓时间窗为0～3小时，有望将时间窗延长至4.5小时，甚至更长。新型溶栓剂包括替奈普酶和去氨普酶，去氨普酶对于大脑中动脉闭塞或血管狭窄程度较重患者的效果较好；替奈普酶比阿替普酶有更好的血管再灌注和改善神经功能作用。随着多模式影像技术的发展和联合治疗方法的探索，希望溶栓治疗能给更多患者带来获益。

纤维蛋白溶解药；卒中；阿替普酶；替奈普酶；去氨普酶

随着我国人口的老龄化，缺血性脑卒中已经成为导致死亡和残疾的主要疾病之一，近年来发生率呈上升和低龄化的趋势，其发病率、致残率、病死率和复发率均较高，严重影响我国居民的身体健康和生活水平。随着对此疾病认识的加深及新技术材料的应用，此类疾病的治疗方法有所提高，但静脉溶栓治疗仍是急性缺血性脑卒中(acuteischemicstroke，AIS)超早期治疗的首选方法，现就近年来静脉溶栓治疗的进展做以概述和展望。

1 静脉溶栓治疗发展史及溶栓时间窗变化

早期曾有应用链激酶或尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的研究[1-2]。20世纪90年代中期所进行的一系列试验[3]得出应用链激酶进行溶栓治疗，症状性颅内出血风险明显增加，故链激酶禁用于急性脑梗死。目前尿激酶仍是我国常用的溶栓药物，我国国家九五攻关课题协作组针对急性脑梗死6小时以内的静脉溶栓治疗的研究证实：采用尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，该疗法相对比较安全[4]。将阿替普酶(alteplase)作为溶栓制剂的研究起初是针对急性心肌梗死患者[5]。1995年发表的NINDS-2(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke)试验[6]，奠定了阿替普酶治疗AIS的地位，确定了应用指征，即发病3小时内的急性脑梗死，阿替普酶剂量为0.9mg/kg，最大用量为90mg。与安慰剂相比，3个月远期预后明显改善，症状性颅内出血的发病率为6.4%。1996年，美国食品药品监督管理局基于此试验，批准了阿替普酶用于治疗AIS。在1998年至2008年期间所进行的ECASS-1/2/3(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy)、ATLANTIS-A/B(AlteplaseThrombolysisforAcuteNoninterventionalTherapyinIschemicStroke)和EPITHET(EchoplanarImagingThrombolyticEvaluationTrial)试验进一步评估了阿替普酶的安全性及有效性[7]。其中ECASS-3的结果是阳性的。这项在欧洲进行的研究，纳入821例发病在3～4.5小时的AIS患者，随机接受阿替普酶与安慰剂治疗。主要的终点为3个月时改良的Rankin评分情况，将评分为0～1作为预后良好的指标，结果显示阿替普酶溶栓治疗是有效的[8]。因此，欧洲医疗机构在2011年批准了在发病3～4.5小时的时间窗内静脉应用阿替普酶治疗AIS，但禁用于80岁以上的患者(因本试验没有纳入此类患者)[9]。

2010年由Lees等[10]进行的一项荟萃分析，得出以下结论：发病3～4.5小时应用阿替普酶溶栓治疗是有效的，且治疗时间越早，患者获益越大，这一结论得到了加拿大研究阿替普酶机构的证实。2009年，美国心脏协会卒中委员会基于ECASS-3试验的结论[8]、Lees等[10]进行的荟萃分析研究、SITS-ISTR(SafeImplementationofTreatmentsinStroke-InternationalStrokeThrombolysisRegistry)试验[11]的成功注册，推荐经严格筛选，合适的患者可以在发病3～4.5小时进行阿替普酶溶栓治疗。但美国食品和药品管理局仍没有批准延长阿替普酶的应用时间，依旧限定在3小时内[12]。日本在2005年批准阿替普酶用于发病3小时以内的急性脑梗死患者，使用剂量为0.6mg/kg[13]，在2012年将阿替普酶静脉溶栓治疗的时间窗放宽到4.5小时。2016年新英格兰杂志发表的一篇研究[14]，得出以下结论：针对亚洲人群，在4.5小时时间窗内，0.6mg/kg剂量的阿替普酶溶栓治疗疗效与常规剂量阿替普酶相当，但症状性颅内出血明显降低。

2 溶栓剂的特性

溶栓剂的疗效与以下几点密切相关：对斑块的特异选择性，药物的半衰期，继发抑制纤溶酶原激活的作用，药物对血脑屏障以及脂质代谢的影响等。

对斑块处纤维蛋白的选择特异性是决定溶栓剂安全性的最重要的药理学特性。对纤维蛋白的选择特异性越高，溶栓剂的特异性越好，全身性出血的风险就越小[15]。尿激酶和链激酶的纤维蛋白选择性较低，是临床试验中高出血风险的因素之一[15]。阿替普酶比尿激酶和链激酶的纤维蛋白选择性高，出血风险相对较低。而一些新型溶栓药物，如替奈普酶(tenecteplase)和去氨普酶(desmoteplase)，有更高的纤维蛋白选择性，因此，会有较好的疗效，较低的出血风险[15]。

溶栓剂的第二特性是药物的半衰期。阿替普酶的半衰期是4～8分钟，故需要先静脉注射部分药物然后静脉滴注余下药物，增加了出血风险及应用的繁琐性[16]。替奈普酶的半衰期为11～20分钟，去氨普酶的半衰期为138分钟，因此这两种药物只需单次注射给药即可，给药途径更简单。对于随后需要进行血管内介入治疗的患者，这种给药方式更便利。

溶栓剂的第三个重要属性是继发诱导I型纤溶酶原激活抑制剂的作用，药物一旦到达斑块，上述激活作用会抵消部分溶栓作用。尿激酶和阿替普酶具有这种特性，去氨普酶、替奈普酶没有此特性，故这两种药物成为潜在的更有效的溶栓药物。

溶栓剂的第四个特性是对血脑屏障的影响。通过血脑屏障的体外模型显示在缺血条件下，阿替普酶降低了血脑屏障的功能，而去氨普酶并没有出现此种情况[17]。溶栓剂在溶解斑块的同时不影响血脑屏障，是决定急性溶栓治疗的安全性的一个关键因素。这种安全性反映在两个方面：卒中后的脑水肿和出血转化，是阿替普酶的神经毒性的表现[18]。

溶栓剂的第五个特性是对载脂蛋白AI的作用。载脂蛋白AI是高密度脂蛋白胆固醇的主要蛋白成分，具有抗动脉粥样硬化作用。有研究对38例进行静脉溶栓治疗的心肌梗死患者进行测试，其中19例患者接受阿替普酶治疗，19例接受替奈普酶治疗，均检测到这种脂质的保护作用的下降。尽管两种药物均引起载脂蛋白AI的下降，但数据显示替奈普酶组的这种作用较小，提示替奈普酶具有维持高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化的作用[15]。

3 新型溶栓剂的疗效探索

阿替普酶作为溶栓剂具有一些局限性，促使人们寻找更好的新型溶栓试剂。但至今为止，还没有真正获批应用于急性脑梗死的新型溶栓制剂。基于较高的纤维蛋白特异性，更长的半衰期，替奈普酶和去氨普酶作为新型溶栓制剂正在受到越来越多的关注并进行了一系列研究[8，19]。这两种药物在溶解血栓时消耗纤维蛋白原和纤溶酶原的数量较阿替普酶少，不引起明显的凝血因子的减少，因此出血风险小[8]。

去氨普酶比阿替普酶有更高的纤维蛋白特异性，具有长半衰期，对血脑屏障的通透性没有影响[17]。1999年开展了3个有关去氨普酶的临床试验(包括2个Ⅱ期临床试验，1个Ⅲ期临床试验)，评估发病3～9小时的急性脑梗死患者应用去氨普酶进行溶栓治疗的有效性和安全性。2个Ⅱ期临床试验：DIAS1(DesmoteplaseInAcuteStroke)[20]和DEDAS[21](DoseEscalationofDesmoteplaseforAcuteIschemicStroke)的结果均表明去氨普酶在改善再灌注及90天预后方面是有效的。去氨普酶的药物特性和Ⅱ期临床试验结果使人们对去氨普酶能延长AIS静脉溶栓治疗时间窗充满希望[22]。然而Ⅲ期临床研究DIAS2[22]的阴性结果为该药的前途蒙上一层阴影。这一试验虽然证实了去氨普酶的安全性，但并未得出其治疗有效性的结论。分析原因，与患者的选择有很大关系[22]。Ⅲ期临床试验所选择的卒中患者的症状相对较轻，使得90天随访时安慰剂组的有效率超好(46%)。而DIAS1试验中安慰剂组有效率仅为22%，DEDAS试验为25%[8]。其次，是由于没有严格掌握缺血半暗带的影像诊断标准，可能纳入了一些存在良性缺血的患者而影响了试验结果。在对DIAS2亚组数据分析中发现，对于大脑中动脉闭塞或血管狭窄程度较重的患者应用去氨普酶进行溶栓治疗，还是获益的[22]。随后又进行了2个Ⅲ期临床试验。一是 2009年开始，在欧洲、亚洲和澳大利亚进行的DIAS3试验，入组880例发病在3～9小时的急性脑梗死患者，去氨普酶的剂量为90μg/kg一次性静脉注射[23]。2015年公布的试验结果显示：与安慰剂相比，去氨普酶静脉溶栓治疗并没有明显改善缺血性脑卒中患者90天时的神经功能，但验证了去氨普酶在平均溶栓时间窗为7.0小时应用的安全性[24]。另一个Ⅲ期临床试验DIAS4，是2011年在美国进行的，但由于DIAS3试验的阴性结果，使得DIAS4在当时设计的方案下不太可能达到预期主要终点而提前结束了。

替奈普酶是组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的多点变异体，与阿替普酶相比，半衰期更长，纤维蛋白特异性增加14倍，纤维蛋白结合率明显增加，血管再通更迅速，实验模型显示较阿替普酶溶栓效力强3倍。可单次静脉注射给药，使溶栓治疗的操作更简便，血管再通更迅速，对形成较久的血栓溶解能力更强[25]。这些特性使替奈普酶成为更有效、更安全的溶栓药物。

2005年Haley等[26]研究表明在急性脑梗死患者一次性静推0.4mg/kg的替奈普酶是安全有效的。两个前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估(PROBE法)的临床试验对替奈普酶与阿替普酶在AIS的溶栓治疗效果进行了比较。第一个是2011年完成的一个小ⅡB期试验，75例在发病6小时内的患者随机接受0.1mg/kg、0.25mg/kg替奈普酶、或标准剂量的阿替普酶进行静脉溶栓治疗。主要终点为24小时出现再灌注的比例，以及24小时的NIHSS评分改善情况。次要终点为患者24小时血管再通情况和90天改良的Rankin评分改善情况。结果为主要、次要终点的指标均为阳性。这项研究还验证了0.25mg/kg剂量组的替奈普酶疗效优于0.1mg/kg剂量组，而且安全性没有明显的降低。另一个Ⅲ期临床TASTE(TenecteplasevsAlteplaseforStrokeThrombolysisEvaluation) 试验正在进行，进一步对比4.5小时时间窗内两种溶栓剂的疗效及安全性[27]。针对替奈普酶的Ⅲ期临床试验还有2014年开始进行的NOR-TEST(Norwegiantenecteplasestroketrial)试验[28]，此项研究是由挪威的霍克兰大学医院(HaukelandUniversityHospital)发起的，纳入954例发病在0～4.5小时的患者，替奈普酶剂量为0.4mg/kg的剂量与标准剂量的阿替普酶相比较，并将那些不伴意识障碍，计划在发病6小时内进行血管内栓子切除术的病例包括在内。主要终点事件是90天改良的Rankin评分改善情况，次要终点是24小时NIHSS评分改善情况，以及24～26小时的血管再通情况。期待最终结果的发布。

4 多模式影像学发展对静脉溶栓的影响

1995年，从NINDS试验确定了3小时的静脉溶栓治疗时间窗以来，人们对急性脑梗死的早期识别已有所提高，但Saver等[29]做的一项包括100 000患者研究的统计，表明仍有40%的患者到达急诊室的时间超过3小时。有资料显示，由于院前和院内各种因素的延误，使得波兰很多卒中中心的静脉溶栓率极少超过10%；荷兰2012年的全国平均静脉溶栓率仅为14.6%[30]。因此，如何延长静脉溶栓时间窗一直是个热点话题。近20年来，随着多模式影像学的发展，人们延长溶栓时间窗的设想有望获得成功。越来越多的证据[31]表明，所谓的溶栓时间窗与个体的病理生理情况并不十分一致，从而提出了缺血半暗带的概念。缺血半暗带定义为脑缺血后坏死周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑形态结构发生改变的脑血流水平。半暗带处神经元处于电衰竭状态。这个区域可能有如下两种转归：如果无再灌注血流，可以转变为梗死核心区；如果及时得到再灌注，可以恢复正常。因此，及时进行溶栓治疗开通血管，使缺血半暗带区得到再灌注，挽救脑组织的研究一直是缺血性脑卒中急性期治疗的研究热点。人们试图通过影像学方法确定个体化的时间窗来指导溶栓治疗，目前已可以通过影像学来区分缺血核心区、缺血半暗带、良性缺血区。利用MR的弥散与灌注成像的不匹配、CT与CT灌注成像的不匹配来确定缺血半暗带[12]。许多临床试验应用多模式影像来筛选溶栓病例，判断预后，包括ATLANTIS试验、EPITHET试验、ECASS-1/2/3试验[15]。EPITHET[32]和DEFUSE(DiffusionandPerfusionImagingEvaluationforUnderstandingStrokeEvolution)试验[33]，表明随着多模式影像学的发展，发病在6小时以内的患者如果存在缺血半暗带，仍可进行静脉溶栓治疗。DIAS[20]、DEDAS[21]试验提示，尽管是在一个更迟的时间窗(3～9小时)内，基于灌注-弥散成像的不匹配理论来筛选的溶栓患者也可以得到良好的血流再灌注，有较好的临床效果。随着新型溶栓剂的研究，多模式影像技术的发展，有可能将静脉溶栓治疗的时间窗延长到6小时，甚至9小时。《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南 2014》推荐[34]，已超过静脉溶栓公认时间窗4.5小时的患者，可考虑多模式影像检查，测量核心梗死和缺血半暗带，以选择潜在的适合紧急再灌注治疗的患者。多模式影像不仅能有效指导发病3～6小时内脑梗死溶栓，且对扩大时间窗(>6小时)或卒中发作时间不明患者个体化溶栓也非常有效[35]。但时间就是大脑，需要争分夺秒缩短发病到应用溶栓剂的时间。目前要求DTN(door-to-needle)的时间应尽量控制在1小时以内，在有条件的地方甚至可以缩短到20分钟[36]。

5 溶栓治疗前景

人们仍在为延长静脉溶栓时间窗、改进溶栓剂的疗效及安全性做着积极探索。随着多模式影像学及新材料、新技术的发展，更具有前景的急性脑卒中的治疗是将静脉溶栓与其他方法相结合，如机械取栓术。近期开展了一系列联合治疗的试验，包括MRCLEAN(MulticenterRandomizedClinicalTrialofEndovascularTreatmentforAcuteIschemicStrokeintheNetherlands)和SWIFTPRIME(SolitaireFRasPrimaryTreatmentforAcuteIschemicStroke)、ESCAPE(EndovascularTreatmentforSmallCoreandProximalOcclusionIschemicStroke)、EXTEND-IA(ExtendingtheTimeforThrombolysisinEmergencyNeurologicalDeficitsIntra-Arterial)试验等。MRCLEAN试验在严格控制发病到血管开通时间、应用新一代的取栓装置、严格掌握适应证的前提下，基于中期分析的阳性结果而提前终止，结果显示静脉溶栓联合取栓术明显优于单一阿替普酶的静脉溶栓治疗[37]。替奈普酶或其他溶栓剂的动静脉联合治疗的疗效需要进一步验证。此外，与其他治疗方法相结合，包括GⅡB-Ⅲa抑制剂，超声溶栓，溶栓与神经保护相联合，如低温治 疗等。期待着溶栓治疗给更多的患者带来获益！

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王剑锋，Email：jfwang06@aliyun.com

R

A

1004-583X(2017)08-0724-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.019

2017-04-10 编辑:武峪峰