中国晚期乳腺癌诊治专家共识2016版要点解读

代文杰

·专家笔谈·

中国晚期乳腺癌诊治专家共识2016版要点解读

代文杰

晚期乳腺癌； 诊断； 治疗； 解读

乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，自20世纪90年代以来，我国乳腺癌发病率呈持续上升趋势[1]。由于公众的意识和早期筛查的普及度不够，中国妇女乳腺癌确诊患者的临床分期较晚，导致接受根治性手术及新辅助治疗的早期患者中，30%～40%可发展为晚期乳腺癌(advanced breast cancer，ABC)。因此，ABC的治疗理念、手段和策略等亟待更新和规范。目前认为，ABC还不能被治愈，但可以被治疗[2]。治疗是以延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存为目的的。ABC是乳腺癌发展过程中的特殊阶段，其治疗方式的选择及疗效均不同于其他阶段[3-4]，虽然没有绝对的标准治疗方案，但仍有一定的规律可循。现代医学强调利用循证医学证据来指导疾病的诊治，以提高诊疗的正确性和规范性。因此，基于较可靠的循证医学证据而制订的疾病临床实践指南已成为如今指导医生临床实践非常重要的工具。我国2015年以前没有专门针对中国人群ABC 的相关诊治指南。2015年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会徐兵河教授牵头，联合国内知名乳腺专家，结合现有的相关临床试验数据和专家的经验，并根据中国乳腺癌患者的特点，制订了第1个《中国晚期乳腺癌诊治专家共识》(以下简称《共识》)，对临床工作具有重要的指导意义，2016年进行了修订[5]，但是，由于ABC领域的高级别循证医学证据不多，仍有不少问题需要探讨。现就《共识》中一些突出问题做进一步的探讨。

一、人性化的处理

随着研究的不断深入、治疗手段的增多以及治疗理念的改善，ABC患者的长期生存率越来越高。因此，新版《共识》更加强调ABC的人性化处理。(1)在决定选择哪种治疗策略时，应考虑患者意愿，鼓励患者积极参与，平衡生存期和生活质量；(2)患者参与到治疗过程并记录症状，这与以往医生记录患者感受不一致，因为医生可能会不能完全描述患者的疾病体验，如呕吐、恶心、失落、厌食、精神恐惧等症状；(3)长期生存ABC患者的生活质量应受到更多关注，如治疗的不良反应、恐惧肿瘤复发，化疗导致记忆力下降、睡眠不足以及在家庭护理、基础治疗措施、工作需求、社会融入等方面的需求；(4)随着生存期延长，不同时期乳腺癌患者会有不同的整形需求，怎样在不影响治疗情况下满足整形需求也很重要；(5)推行远程治疗，改善边远地区贫困患者的治疗局面[5]。

二、化疗和生物治疗

ABC患者经过全面评估后，ABC虽难以治愈，但通过有效的治疗，部分患者可长期带瘤生存。专家建议，“不能被治愈”更改为“很难治愈”。治疗应遵循如下原则：(1)联合化疗和单药化疗都是合理的选择。对于ABC患者，治愈已不是治疗目的，应尽量保证患者生存质量，尽可能考虑单药化疗作为首选方案。(2)对于既往未使用过蒽环、紫杉类药物的患者，治疗时应优先考虑蒽环或紫杉类单药方案。(3)既往使用过蒽环及紫杉类，不需要联合化疗的患者，可优先考虑口服卡培他滨单药等方案。(4)对于既往用过但未达到累积剂量、且没有发生心脏毒性的患者，尤其是无病生存期超过1年的HER2阴性转移性乳腺癌患者，可再次使用蒽环类药。(5)对于在辅助治疗中已经用过紫杉类药物的患者，如果辅助化疗结束1年以上出现肿瘤进展的患者，复发转移后可考虑再次使用，但建议优先考虑之前未使用过的药物。(6)根据患者的具体情况进行个体化选择化疗持续时间以及是否接受多线化疗。Meta分析表明，一线化疗持续时间长能够延长疾病控制时间，并可能延长总生存。(7)在选择联合化疗有效之后的单药维持治疗时，可根据患者的毒性反应及耐受情况，选用原联合方案中的一个使用方便、耐受性好的药物进行维持治疗。(8)对于化疗有效的激素受体(HR)阳性乳腺癌患者，采取单药化疗或内分泌维持也是合理的选择[6]。

三、HER2阳性乳腺癌

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗可作为HER2阳性ABC患者的首选治疗方法，除了联合紫杉醇、多西他赛以外，也可联合长春瑞滨治疗。在不能获取帕妥珠单抗时，曲妥珠单抗可以与紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、脂质体蒽环、吉西他滨等药联合用药，或联合节拍化疗。联合用药时必须考虑联合用药的毒性，并根据不同患者不同情况选择治疗方案。根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，推荐接受曲妥珠单抗联合化疗的患者时，化疗应持续至少6～8个周期[7]。抗HER2治疗后完全缓解的最佳持续治疗时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受毒性，抗HER2治疗可持续使用至疾病进展，HR阳性的患者可以考虑抗HER2治疗联合内分泌维持治疗。对于抗HER2治疗后肿瘤完全缓解的患者，可考虑暂时中断治疗，待复发后再考虑曲妥珠单抗治疗，以减少患者经济费用。推荐对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间≤12个月患者可选用二线抗HER2方案治疗，而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间>12个月以上的患者，仍可选择曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线抗HER2治疗方案。抗HER2治疗失败的患者，由于持续抑制HER2通路可获得生存效益，以继续抗HER2治疗。T-DMI可作为治疗失败后的首选治疗方案。当无法获得T-DMI时可选择包括继续曲妥珠单抗联合另一种细胞毒性药物、拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合拉帕替尼等二线治疗方案[8]。

四、雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性乳腺癌

由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常称为内脏危象。内脏危象是指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其是进展后经其他治疗无效的情况。对于HR阳性、HER2阴性的ABC，病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。对于内分泌治疗有效的患者，无论患者是否绝经，后续的内分泌治疗仍然有效。对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗将疾病有效控制后在给予内分泌治疗。在进行内分泌治疗时绝经前乳腺癌复发转移后首选卵巢抑制或手术去势联合内分泌治疗；芳香化酶抑制剂(AI)是绝经后患者的首选治疗方案，但对于经济条件受限的地区和人群，他莫昔芬或托瑞米芬也可作为备选治疗方案；内分泌治疗耐药后再进行靶向治疗选择时，应根据病情，权衡治疗取得的疗效和药物的不良反应、药物的可获得性及患者的意愿而进行治疗方案的选择。对既往无内分泌治疗史的患者，多数专家不建议内分泌联合治疗[9]。

五、三阴性ABC的治疗

由于目前没有证据支持使用不同或特定治疗方案针对非BRCA突变相关的三阴性ABC，因此，适合HER2阴性乳腺癌的化疗方案也适用于该类乳腺癌治疗。无论BRCA状态如何，既往用过紫杉类、蒽环治疗的患者，卡铂可作为三阴性乳腺癌的治疗选择；中国研究者的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果表明，顺铂联合多西他赛、顺铂联合吉西他滨的方案优于非铂类两药联合方案。对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐含顺铂的联合方案用于晚期三阴性乳腺癌的治疗。对晚期三阴性乳腺癌，建议进行BRCA基因突变检测，特别是年轻患者。

六、其他

脑转移诊断确立后，需要根据患者一般情况、颅外病灶的控制情况及脑转移灶的数目和部位选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况，选择合理的全身治疗。对于HER2阳性乳腺癌患者，当只发生脑转移时，局部治疗基础上加化疗是否能够改变疾病进展尚不清楚，但应继续抗HER2治疗；发生颅外转移并且病变稳定时(如同时脑、肺转移，肺转移病灶稳定)没有必要改变全身治疗方案，可用原方案维持[10]。

骨转移患者应以全身治疗为主，化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗是ABC的基本治疗药物，骨调节剂(双膦酸盐、地诺单抗)可以预防和治疗骨转移导致骨相关事件(SREs)，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药[11]。

七、男性转移性乳腺癌

男性ABC患者的治疗策略需借鉴与女性乳腺癌的治疗经验。ER阳性的男性患者，除内分泌耐药和疾病进展迅速需快速缓解的情况外，应优先选择内分泌治疗，他莫昔芬可作为首选；对于需要AI治疗的男性患者，需要联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗；睾丸切除术可缓解部分雄激素受体阳性的患者。

总之，新版《共识》更注重结合晚期疾病的特殊性和每位患者的个体差异，予以多学科、个体化的综合治疗，更强调人性化的治疗方案，为我国乳腺科医师更规范地治疗ABC提供了一个良好的指引。随着相关基础和临床研究的深入，定会有更多高质量的数据来修正和完善《共识》，甚至带给我们理念上的更新。

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(本文编辑：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.005

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科

代文杰，Email：davidhmu@163.com

2016-12-22)