肝癌合并食管静脉曲张出血的治疗现状

彭 忠， 祁兴顺， 郭晓钟

(1 大连医科大学研究生院， 辽宁 大连 116023； 2 沈阳军区总医院 消化内科， 沈阳 110840)

肝癌合并食管静脉曲张出血的治疗现状

彭 忠1,2， 祁兴顺2， 郭晓钟1,2

(1 大连医科大学研究生院， 辽宁 大连 116023； 2 沈阳军区总医院 消化内科， 沈阳 110840)

食管静脉曲张出血是肝癌的主要并发症及死亡原因。综述了肝癌合并食管静脉曲张出血的治疗方法,主要包括药物(血管加压素及其类似物、生长抑素及其类似物及抗生素)，内镜(静脉曲张套扎及硬化治疗)和介入(经皮静脉支架置入及经颈静脉肝内门体分流术)治疗,重点讨论了肝癌合并食管静脉曲张出血的治疗选择。

肝肿瘤； 食管和胃静脉曲张； 出血； 治疗； 综述

肝癌患者中约30%合并食管静脉曲张，约20%死于食管静脉曲张出血[1]。Han等[2]对102例肝癌合并急性食管静脉曲张出血、门静脉癌栓的患者进行了回顾性研究，结果发现，肝癌患者合并急性静脉曲张出血在院期间的病死率约为27.5%；同时也发现肝部分切除、内镜下活动性出血、出血控制失败、胃底静脉曲张、肾功能不全是肝癌合并食管静脉曲张患者在院期间死亡的独立预测因素。Kim等[3]也发现，食管静脉曲张出血是预测肝癌患者生存的独立危险因素，且重点强调了对于新诊断食管静脉曲张的肝癌患者要进行常规筛查和一级预防。另外，一项多中心病例对照研究[4]显示肝癌合并食管静脉曲张出血患者比肝癌无食管静脉曲张出血患者的预后更差。因此，临床医生需对肝癌合并食管静脉曲张出血的防治予以重视。本文旨在综述肝癌合并食管静脉曲张的机制及治疗现状。

1 肝癌合并食管静脉曲张的机制

肝癌合并食管静脉曲张的潜在机制如下[5]：(1)多数肝癌患者伴有肝硬化[1]。肝硬化中，肝小叶纤维组织增生以及肝细胞团再生压迫肝内血管，导致门静脉阻力增加。(2)肝癌瘤内动静脉短路导致门静脉压力增高[6-7]。(3)多数肝癌患者伴有门静脉癌栓，可增加门静脉压力[8]。(4)肿瘤直接压迫门静脉，使门静脉相对狭窄、回流不畅，导致门静脉压力升高。

2 药物治疗

2.1 血管加压素及其类似物 垂体后叶素收缩内脏血管，减少门静脉血流，进而降低门静脉压力。但其存在较多不良反应，比如高血压、缺血性肠病、心肌梗塞、心律不齐等。因此，垂体后叶素作为单一疗法不被推荐。特利加压素可更为持久地降低门静脉压力，且副作用较小。Ioannou等[9]系统分析了特利加压素在急性食管静脉曲张破裂出血患者中的止血作用，纳入了20项随机对照试验，包括1608例患者。结果显示，特利加压素较安慰剂可显著降低病死率、增加止血率、减少再出血率。基于这项研究结论，肝癌合并食管静脉曲张患者也应该考虑使用特利加压素，提高疗效，降低出血病死率。但由于特利加压素能够引起血钠水平下降，因此使用时需特别注意，以防出现神经系统方面的不良反应。

2.2 生长抑素及其类似物 生长抑素可减少内脏循环血量，从而降低门静脉压力。一项荟萃分析[10]显示，奥曲肽与急诊食管静脉曲张硬化治疗有相似的效果；奥曲肽较特利加压素的并发症更低，但在病死率方面无显著差异。Augustin等[11]报道了生长抑素联合内镜治疗在控制食管静脉曲张破裂大出血方面能够显著降低病死率。综上，肝癌患者也可考虑生长抑素以控制静脉曲张出血。

2.3 抗生素 肝硬化门静脉高压使肠黏膜屏障降低，且容易发生感染。预防性使用抗生素可明显降低肝硬化食管静脉曲张出血患者的再出血率和病死率[12]。一项随机对照试验[13]发现，头孢曲松可显著降低细菌感染率。短期预防性使用抗生素可使食管曲张静脉出血的病死率和细菌感染率下降[12]。Lee等[14]发现，若肝硬化合并食管静脉曲张出血的患者同时存在肝癌，则更易发生细菌感染。因此，肝癌合并食管静脉曲张破裂出血的患者也应预防性使用抗生素。

3 内镜治疗

食管静脉曲张的内镜治疗方法包括静脉曲张套扎(endoscopic variceal ligation,EVL)和硬化治疗(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)。早在1985年，Paquet等[15]就已证实EIS对控制急性静脉曲张出血的疗效显著，同时能够减少再出血风险和输血需求，且可明显降低病死率。Laine等[16]发现，EVL较EIS可显著降低肝硬化患者的再出血率和并发症发生率。针对肝癌合并急性食管静脉曲张出血的患者来说，Lo等[17]也证实了EVL在急诊止血率、1个月治疗失败率、输血率和并发症发生率方面较EIS有着明显的优势。Chen等[18]比较了16例肝癌合并食管静脉曲张出血行EVL患者与同期23例保守治疗患者的结局，结果显示EVL可显著降低再出血率及病死率。最近，Kawai等[19]证实，EVL对肝癌合并食管静脉曲张出血同时伴有门静脉癌栓的患者也是安全有效的。控制急性出血后，患者仍需定期规律行EVL治疗。Chen等[20]将肝癌合并食管静脉曲张出血患者分为两组：一组定期规律EVL治疗(出院后每隔2周行1次EVL治疗，直至静脉曲张消失，如果2周后复查，条件不允许则推迟1周行EVL治疗)；另一组按需EVL治疗(根据临床表现、实验室及影像学检查提示有出血征象后再行EVL治疗)。研究发现，定期规律EVL治疗较按需EVL治疗可降低肝癌合并食管静脉曲张出血且肝功能较好的患者的再出血率。

综上，EVL是肝癌合并食管静脉曲张出血的有效治疗手段。若临床实际情况允许，则优先考虑择期EVL。

4 介入治疗

主要的介入治疗方法包括经皮门静脉支架置入、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。

4.1 经皮门静脉支架置入 可通过经肝或经脾置入门静脉支架，其中经脾途径的技术难度和风险更大[21]。门静脉支架置入后门静脉压力下降约100～150 mm H2O，利于控制食管静脉曲张出血和改善腹水，同时提高门静脉血供，降低肝衰竭风险。Ishikawa等[22]报道了5例Child-Pugh C级肝癌合并门静脉癌栓患者行门静脉支架置入治疗的结局，术后4例患者肝功能有所改善，仅1例在术后5个月因肝衰竭死亡。龚高全等[23]使用支架置入治疗19例肝癌伴门静脉癌栓的患者，其中16例患者支架通畅维持时间为1～20个月。未来还需更多的前瞻性试验进一步评估门静脉支架置入术的安全性及有效性。

4.2 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS可显著降低门静脉压力，以控制曲张静脉破裂大出血和顽固性腹水[24]。Qiu等[25]证实，对于肝癌合并门静脉高压的患者，TIPS联合其他治疗方法如经动脉化学栓塞可有效治疗内镜及药物无法控制的出血。陈德雄等[26]对32例原发性肝癌合并门静脉高压症患者成功行TIPS，门静脉压力平均下降13.1 mm Hg，食管静脉曲张明显缓解。Zhao等[27]对11例肝癌合并食管静脉曲张出血及顽固性腹水患者成功实施TIPS，门静脉压力从32 mm Hg下降到11.8 mm Hg(P<0.001),有效控制出血，顽固性腹水均消失。Liu等[28]报道了TIPS治疗58例肝癌合并门静脉高压同时伴有门静脉癌栓患者的疗效，术后门静脉压力平均下降14 mm Hg，有效控制了急性静脉曲张出血。因此，当药物及内镜无法有效控制食管静脉曲张出血时，可考虑TIPS。

5 小结

临床实际工作中，应根据肝癌合并食管静脉曲张出血患者病情选择最佳治疗手段，以延长患者生存并提高生存质量。同时，需更多研究探讨早期准确评估预后的危险因素。

[1] ZHU PL, YIN C, FENG JL. Progress in comprehensive treatment of primary liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(6)： 965-968. (in Chinese) 祝普利, 尹超, 冯建龙. 原发性肝癌综合治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(6)： 965-968.

[2] HAN ML, CHEN CC, KUO SH, et al. Predictors of in-hospital mortality after acute variceal bleeding in patients with hepatocellular carcinoma and concurrent main portal vein thrombosis[J]. Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(2)： 344-351.[3] KIM JH, SINN DH, KIM K, et al. Primary prophylaxis for variceal bleeding and the improved survival of patients with newly diagnosed hepatocellular carcinoma[J]. Dig Dis Sci, 2016, 61(11)： 3354-3362.[4] RIPOLL C, GENESCA J, ARAUJO IK, et al. Rebleeding prophylaxis improves outcomes in patients with hepatocellular carcinoma. A multicenter case-control study [J]. Hepatology, 2013, 58(6)： 2079-2088.[5] STTREBA LA, VERE CC, ROGOVEANU I, et al. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic risk factors, and hepatocellular carcinoma: an open question [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(14)： 4103-4110.

[6] CHENG HY. Intercentional treatment for hepatocellular carcinoma： a review current perscives[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(1)： 3-8.(in Chinese) 程红岩. 肝癌介入治疗的现状与展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(1)： 3-8.

[7] CHEN LJ, YANG RJ, ZHU LZ, et al. Imaging characteristics and intervention therapy for hepatic artery-portal vein shunts in patients with primary liver carcinoma[J]. Chin J Clin Oncol, 2015, 42(11)： 570-575. (in Chinese) 陈立军, 杨仁杰, 朱林忠, 等. 原发性肝癌介入术中肝动脉-门静脉瘘的影像学特点及治疗[J]. 中国肿瘤临床, 2015, 42(11)： 570-575.

[8] SERENII CP, RODGERS SK, KIRBY CL, et al. Portal vein thrombus and infiltrative HCC: a pictoral review[J]. Abdom Radiol (NY), 2017, 42(1)： 159-170.[9] IOANNOU GN, DOUST J, ROCKEY DC, et al. Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variceal haemorrhage[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17(1)： 53-64.[10] WELLS M, CHANDE N, ADAMS P, et al. Meta-analysis: vasoactive medications for the management of acute variceal bleeds[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(11)： 1267-1278.

[11] AUGUSTIN S, ALTAMIRANO J, GONZALEZ A, et al. Effectiveness of combined pharmacologic and ligation therapy in high-risk patients with acute esophageal variceal bleeding[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(10)： 1787-1795.

[12] AGARWAL A, KUMAR SS, SADASIVAN J, et al. Antibiotic prophylaxis in the prevention of rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial[J]. J Pharmacol Pharmacother, 2015, 6(1)： 24-29.

[14] LEE YY, TEE HP, MAHADEVA S. Role of prophylactic antibiotics in cirrhotic patients with variceal bleeding[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(7)： 1790-1796.

[15] PAQUET KJ, FEUSSNER H. Endoscopic sclerosis and esophageal balloon tamponade in acute hemorrhage from esophagogastric varices: a prospective controlled randomized trial[J]. Hepatology, 1985, 5(4)： 580-583.

[16] LAINE L, EL-NEWIHI HM, MIGIKOVSKY B, et al. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for the treatment of bleeding esophageal varices[J]. Ann Intern Med, 1993, 119(1)： 1-7.

[17] LO GH, LAI KH, CHANG CF, et al. Endoscopic injection sclerotherapy vs. endoscopic variceal ligation in arresting acute variceal bleeding for patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 1994, 21(6)： 1048-1052.[18] CHEN CY, CHANG TT, LIN CY, et al. Endoscopic variceal ligation versus conservative treatment for patients with hepatocellular carcinoma and bleeding esophageal varices[J]. Gastrointest Endosc, 1995, 42(6)： 535-539.

[19] KAWAI T, YASHIMA Y, SUGIMOTO T, et al. Emergency endoscopic variceal ligation following variceal rupture in patients with advanced hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis: a retrospective study[J]. World J Surg Oncol, 2016, 14(1): 52.[20] CHEN WC, HOU MC, LIN HC, et al. Feasibility and potential benefit of maintenance endoscopic variceal ligation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and acute esophageal variceal hemorrhage: a controlled trial[J]. Gastrointest Endosc, 2001, 54(1)： 18-23.

[21] ZHANG XB, WANG JH, YAN ZP, et al. Hepatocellular carcinoma invading the main portal vein: treatment with transcatheter arterial chemoembolization and portal vein stenting[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2009, 32(1)： 52-61.

[22] ISHIKAWA T, KUBOTA T, ABE H, et al. Percutaneous transhepatic portal vein stent placement can improve prognosis for hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis[J]. Hepatogastroenterology, 2014, 61(130)：413-416.

[23] GONG GQ, WANG XL, ZHOU KR, et al. Metallic stent treatment of portal cancerous thrombus in primary hepatic carcinoma： a report of 19 cases[J]. J Clin Radiol, 2003, 22(6)： 498-500.(in Chinese) 龚高全, 王小林, 周康荣, 等. 肝癌伴门静脉癌栓的金属内支架治疗的初步研究[J]. 临床放射学杂志, 2003, 22(6)： 498-500.[24] ANGERMAYR B. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt-current status in 2011[J]. Acta Gastroenterol Belg, 2011, 74(4)： 553-559.[25] QIU B, ZHAO MF, YUE ZD, et al. Combined transjugular intrahepatic portosystemic shunt and other interventions for hepatocellular carcinoma with portal hypertension[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(43)： 12439-12447.

[26] CHEN DX, PANG HJ, LI C. Interventional treatment in primary hepatocellular carcinoma patients with portal hypertension[J]. China Modern Med, 2013, 20(17)： 117-118, 121.(in Chinese) 陈德雄, 庞桦进, 李冲. 经颈静脉肝内门静脉分流术介入治疗原发性肝癌合并门静脉高压症的临床研究[J]. 中国当代医药, 2013, 20(17)： 117-118, 121.

[27] ZHAO JB, FENG C, ZHU QH, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt with covered stents for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(6)： 1602-1607.

[28] LIU L, ZHAO Y, QI X, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for symptomatic portal hypertension in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J]. Hepatol Res, 2014, 44(6)： 621-630.

引证本文：PENG Z, QI XS, GUO XZ. Current status of treatment of liver cancer complicated by esophageal variceal bleeding[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1362-1364. (in Chinese) 彭忠, 祁兴顺, 郭晓钟. 肝癌合并食管静脉曲张出血的治疗现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1362-1364.

(本文编辑：王亚南)

Current status of treatment of liver cancer complicated by esophageal variceal bleeding

PENGZhong,QIXingshun,GUOXiaozhong.

(GraduateSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian,Liaoning116023,China)

Esophageal variceal bleeding is a major complication of liver cancer and a major cause of death in patients with liver cancer. This article summarizes the current status of the treatment of liver cancer complicated by esophageal variceal bleeding, including drugs and endoscopic and interventional treatment, with an emphasis on treatment options for liver cancer complicated by esophageal variceal bleeding.

liver neoplasms； esophageal and gastric varices； hemorrhage； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.035

2016-12-26；

2017-01-26。

彭忠(1990-)，男，主要从事消化系统疾病诊治研究。

祁兴顺，电子信箱:xingshunqi@126.com；

R575.2； R735.7

A

1001-5256(2017)07-1362-03

郭晓钟，电子信箱:guoxiaozhong1962@126.com。