《2017年美国胃肠病学会临床实践更新委员会：重症酒精性肝炎的医疗管理》摘译

朱 萍 译， 韩 涛 审校

(天津市第三中心医院 消化(肝内)科， 天津市人工细胞重点实验室， 天津市肝胆疾病研究所， 天津 300170)

《2017年美国胃肠病学会临床实践更新委员会：重症酒精性肝炎的医疗管理》摘译

朱 萍 译， 韩 涛 审校

(天津市第三中心医院 消化(肝内)科， 天津市人工细胞重点实验室， 天津市肝胆疾病研究所， 天津 300170)

肝炎， 酒精性； 美国； 诊疗准则

重症酒精性肝炎是酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)的严重类型，可出现如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、上消化道出血等肝衰竭或失代偿表现，死亡率高。2017年2月，美国胃肠病学会(AGA)更新了重症酒精性肝炎的临床实践建议，复习了重症急性酒精性肝炎的诊断标准，确定了最佳治疗方案。本临床实践更新是在临床试验及对荟萃分析和专家意见系统综述的基础上，总结出诊断和治疗的方法。

建议1：戒酒是治疗AH的基础。

建议2：对于有黄疸并怀疑AH的患者，应进行血液、尿液和腹水(如果存在)培养检测，不管有无发热症状，均应确定是否存在细菌感染。

建议3：对于伴有黄疸的AH患者，应建议住院治疗，鼓励戒酒，给予充足营养，排除严重感染。

建议4：肝脏影像学检查被视为AH评估的必要部分，但应慎用含碘造影剂，避免增加急性肾损伤的风险。

建议5：AH患者饮食需保证1～1.5 g蛋白质和30～40 kcal/kg。如果患者因厌食或精神状态改变而不能进食，应考虑以胃管方式进行肠内喂养。仅行肠外营养无法满足患者所需。

建议6：AH的严重程度和预后应该采用Maddrey判别函数(MDF)、MELD、ABIC评分(年龄、胆红素、INR、肌酐)或Glasgow评分系统进行评估，并基于以上评估方法制订治疗方案。

建议7：入院时存在全身炎症反应综合征(SIRS)与多器官功能衰竭(MOF)发生的风险增加相关。AH确诊后出现的感染往往会导致MOF，其病死率非常高。

建议8：急性肾损伤是MOF的早期表现。因此，AH患者应避免使用或慎用肾毒性药物，包括利尿剂。

建议9：MDF>32或MELD>20的患者，如无糖皮质激素应用的禁忌(如乙型肝炎、结核或其他严重感染性疾病)，可给予甲强龙32 mg/d治疗，但如何制订适当的疗程仍然是一个有争议的话题。甲强龙治疗可能有助于改善重症酒精性肝炎患者28 d以内的生存率，但不能改善患者28 d以后的生存率。

建议10：对糖皮质激素有禁忌的患者可给予己酮可可碱(pentoxifytline,PTX)400 mg，3次/d，随餐服用。但目前关于疗效的数据尚不一致。

建议11：重症酒精性肝炎患者90 d病死率高，对于MELD>26、在戒酒方面有较好的自制力并有良好社会支持的患者，建议评估行肝移植。

建议12：对于MELD<20及MDF<32的轻中度AH患者，应进行戒酒指导，给予高蛋白饮食并补充B族维生素和叶酸。

重症酒精性肝炎患者通常是重度饮酒者，伴有迅速黄疸、乏力、厌食、疼痛性肝肿大和SIRS等特点，如果治疗不及时，短期生存率较低。最近，美国国立卫生院酒精滥用与成瘾研究所(NIAAA) 酒精性肝炎联盟共识声明中AH的定义如下：酒精摄入>50 g/d，持续至少6个月，60 d内出现黄疸(血清胆红素>3 mg/dl)，AST增高(50～400 U/L)以及AST/ALT>1.5，此外无其他明显导致肝炎的因素。同时建议以患者的肝活组织检查病理作为确定AH诊断的依据，以避免可能存在的其他潜在病因。AH的危险因素包括女性、BMI升高以及遗传风险因素(如Patatin样磷脂酶域蛋白3基因)。对于AH和非酒精性脂肪性肝炎，BMI升高是一项危险因素，这两种疾病的划分通常取决于饮酒量和黄疸的发展速度。但有专家认为，肥胖和代谢综合征导致的脂肪肝是酒精损伤的基础，因此该划分方式可能是人为设置的。

重症酒精性肝炎的短期病死率接近40%，预测其生存率有助于选择对患者更合适的治疗策略。目前已有多种模型可用于判定AH患者的预后。1977年Maddrey等采用血清胆红素和凝血酶原时间评价AH的严重程度，即MDF。对受试者进行分层纳入的早期试验和随后随机多中心试验表明，只有MDF>32的患者行糖皮质激素治疗可显著降低病死率。MELD评分体系可用于预测28 d和90 d病死率，ABIC评分和Glasgow评分系统也可用于预测90 d病死率，上述所有评分系统均有很高的可信度来判断预后。对于长时间使用糖皮质激素会增加AH患者感染风险的问题，Lille模型可以预测AH患者接受激素治疗后的生存率。有研究显示Lille模型与MELD评分的联合使用，可更好地预测AH患者的预后。

AH是一种炎症性损伤，常伴随SIRS症状如心动过速、呼吸急促、发热、白细胞增多等。虽然AH患者感染普遍存在，但SIRS可在无感染情况下存在。SIRS的存在可诱发AH患者发生多器官功能衰竭并导致死亡。重症酒精性肝炎患者除肝组织存在明显的炎症反应外，血液循环中促炎因子水平也升高，因此应用抗炎反应药物是AH重要的治疗手段，而糖皮质激素和PTX都具有抗炎作用。糖皮质激素在细胞质中与糖皮质激素受体结合，随后转移到核体，并结合糖皮质激素反应元件，在糖皮质激素的启动子区响应，开启某些抗炎基因。糖皮质激素也可以间接抑制转录因子(如核因子-κB)，随后抑制炎症基因。对于部分AH患者对糖皮质激素不敏感、甚至存在糖皮质激素耐药性，IL-2作为由T淋巴细胞分泌的生长因子，可对抗细胞糖皮质激素抗炎反应，体外IL-2阻断可增强体外糖皮质激素敏感性。有研究发现，糖皮质激素受体β在一些糖皮质激素耐药疾病中表达有所增加，因其能与DNA结合，但不与糖皮质激素结合，因此可能会通过干扰糖皮质激素受体α与DNA结合，而成为糖皮质激素的抑制物。PTX是非特异性磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)抑制剂，具有抗炎和抗纤维化作用。细胞内环磷酸腺苷水平可以调节脂多糖诱导表达的TNF水平。PDE抑制剂能提高细胞内环磷酸腺苷水平，从而抑制体内和体外TNF的生成。此外，PDE4抑制剂还可上调抗炎抗纤维化细胞因子IL-10的水平。最近有研究显示PDE4在胆汁淤积性肝损伤及纤维化的过程中存在致病作用，可通过使用PDE4特异性抑制剂进行保护。实验和临床研究为PDE4成为AH的治疗策略提供了理论基础，但其存在剂量依赖的副作用，如严重恶心、呕吐以及中枢神经细胞内环磷酸腺苷增加引起的镇静等。因此，PDE抑制剂直接作用于肝脏可能更为有效。

目前已有超过20个随机对照试验将糖皮质激素用于治疗重症酒精性肝炎(MDF>32)。1989年关于甲泼尼龙与安慰剂对照组治疗重症酒精性肝炎的美国多中心试验研究显示，应用甲泼尼龙的患者28 d病死率显著低于对照组，随后法国一项研究报告了类似的结论。虽然一些试验未明确显示接受糖皮质激素治疗的受试者的生存益处，但2项独立的荟萃分析显示，糖皮质激素对于治疗是有益的。2008年一项循证医学系统评价得出结论：除非MDF>32，否则糖皮质激素用于治疗并无获益。很多研究显示PTX可以降低重症酒精性肝炎患者(MDF>32)的病死率，主要是降低重症酒精性肝炎患者发生肝肾综合征的风险，从而降低病死率。同时，这些试验的荟萃分析也显示PTX对改善短期病死率无效。随后有研究发现将PTX与糖皮质激素联合应用并不优于单用激素。迄今为止关于重症酒精性肝炎最大的随机试验研究STOPAH(2011年-2014年在英国入组1103例患者)：患者随机接受泼尼松龙40 mg(相当于32 mg甲强龙)，PTX 400 mg、3次/d，泼尼松龙联合PTX或安慰剂，结果显示各组患者急性肾损伤风险无明显差异，但应用泼尼松龙治疗的感染率较不应用泼尼松龙更高。此外，许多潜在的治疗，包括在重症酒精性肝炎患者治疗中应用维生素E和含有乙酰半胱氨酸的抗氧化剂混合制剂的尝试效果均不佳。网络荟萃分析显示在试验的前5 d静脉给予泼尼松龙+乙酰半胱氨酸组合能够显著降低患者1个月病死率。泼尼松龙+乙酰半胱氨酸联合治疗和泼尼松龙单药治疗的1个月病死率分别为8%和24%。到6个月，联合治疗患者的感染率(19%)低于泼尼松龙单药治疗的感染率(42%)(P=0.001), 且肝肾综合征发生率更低(12%vs 25%，P=0.02)。这些作用尚需进一步大规模临床试验证实。TNFα的水平通常在重症酒精性肝炎患者中升高，虽然初步证据表明抗TNF疗法在重症酒精性肝炎的治疗中可能是有益的，但是随后的依那西普试验以及抗-TNF联合糖皮质激素试验均显示感染及病死率高于对照组，因此目前不推荐TNFα抑制剂用于治疗酒精性肝炎。

综上所述，酒精性肝炎常伴发全身炎症，进展快，病死率高，需积极戒酒、营养支持、对症处理相应并发症。合理评估病情程度，把握应用指征和个体化治疗是提高重症酒精性肝炎患者生存率的关键。对于预后较差、药物治疗无反应的重症酒精性肝炎患者，早期行肝移植可能提高患者生存率。

[本文首次发表于Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(1): 5-12]

引证本文：ZHU P, HAN T. An excerpt of medical management of severe alcoholic hepatitis: expert review from the clinical practice updates committee of the AGA institute (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1246-1248. (in Chinese) 朱萍， 韩涛. 《2017年美国胃肠病学会临床实践更新委员会：重症酒精性肝炎的医疗管理》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1246-1248.

(本文编辑：朱 晶)

An excerpt of medical management of severe alcoholic hepatitis: expert review from the clinical practice updates committee of the AGA institute (2017)

ZHUPing,HANTao.

(DepartmentofGastroenterologyandHepatology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

hepatitis, alcoholic； United States； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.007

2017-05-03；

2017-05-14。

朱萍(1981-) ，女，主治医师，主要从事肝脏相关疾病的研究。

韩涛，电子信箱: hantaomd@126.com。

R575.1

B

1001-5256(2017)07-1246-03