慢性硬膜下血肿发病机制及治疗研究的进展

姚鹏飞， 石鹏飞，荔志云

慢性硬膜下血肿发病机制及治疗研究的进展

姚鹏飞， 石鹏飞，荔志云

慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematom，CSDH)是一种常见的神经外科疾病，好发于老年人，易复发，难治愈，疗效尚不满意。人群发病率为1.7/100 000～18/100 000， 65岁以上老年人群的发病率达58/100 000[1]；美国退伍军人的发病率达79.4/100 000；随着人口持续老龄化，预计2030年将达到121.4/100 000[2]。随着影像技术的普及及CT扫描的广泛应用，CSDH诊断不断增加。钻孔引流或锥颅引流是目前首选的治疗措施，但术后复发率仍较高，有报道称复发率高达25.1%，再手术率高达29%[3]。对于老年人还存在围手术期感染及其他脏器功能障碍的风险，术后第1年的死亡率高达30%[4]。现就CSDH发病机制及其治疗研究进展综述如下。

1 CSDH的发病危险因素

绝大部分CSDH发生于老年人。颅脑外伤是CSDH主要的发病危险因素。随着年龄增长、脑实质萎缩，使硬脑膜和蛛网膜易于分离；同时脑萎缩后增加了桥静脉张力，头颅外伤(甚至轻微伤)、跌落伤容易使紧张的桥静脉撕裂出血于硬膜下腔。另外随着人口持续老龄化，抗凝及抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷)的使用越来越多，而抗凝药物相关的脑出血占所有脑出血的25.8%[5]，其中30%的出血位于硬膜下腔，因此抗凝及抗血小板药物成为CSDH的危险因素。乙醇能导致脑萎缩，也是CSDH的独立危险因素[6]。长期大量酗酒导致乙醇性肝功能障碍、凝血因子缺乏、凝血功能紊乱，轻微外伤后易于形成CSDH；另外，肝功能障碍后雌激素水平增加，导致内层硬脑膜上的血管扩张、通透性增加，易于出血并扩大。

2 CSDH血肿液中的炎性因子

多项研究表明，CSDH是一种局部炎性反应性疾病。因此，作为局部炎性反应标志物的炎性因子被广泛研究。CSDH血肿液分析发现，促炎性因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)水平明显升高[7]。Stanisic等[8]研究发现CSDH血肿液中趋化因子(CCL2，CXCL8，CXCL9 和CXCL10)水平明显高于外周血，其在局部炎性反应过程中发挥重要作用；另外CCL2和CXCL8促进血肿外膜新生血管形成，而CXCL9和CXCL10发挥血管生成抑制活性。临床病例研究发现，CSDH血肿液中血管内皮生长因子(VEGF)浓度明显升高，并且VEGF浓度与血肿渗出率和CT表现密切相关，VEGF浓度越高，新的血液渗出越多，CT显示密度越高；因此混杂密度的CSDH中VEGF浓度最高，低密度CSDH中VEGF浓度最低[9]。CSDH局部不仅存在较高的促炎性反应，抗炎性反应也同时存在。Stanisic等[10]研究发现，血肿液中促炎因子IL-5、IL-6、IL-7和抗炎因子IL-10、IL-13水平均较外周血明显升高。促炎性反应与抗炎性反应不仅与CSDH的形成相关，而且与CSDH术后复发也密切相关。血肿液中含有更高浓度促炎性因子IL-6、IL-8的病例复发的可能性更大，而血肿液的抗炎性因子活性高与复发的风险较低密切相关。抗炎性因子的治疗能够促进新生血管的成熟，进一步促进血肿吸收和神经功能改善[11]。因为血肿液中炎性介质的存在及其刺激作用，新生血管持续缓慢渗血，从而使CSDH逐渐增大。因此CSDH的形成、发展和治愈是极其复杂的炎性反应过程。

3 血肿外膜在CSDH形成及发展中的作用

血肿外膜新生血管形成和炎性反应是CSDH的发病机制。CSDH是硬脑膜下积聚了混合有血细胞成分的液体，这些液体持续存在一段时间，产生针对其中化学介质或各种细胞因子的炎性反应，在硬脑膜内表面形成假膜——CSDH的包膜[12]。CSDH的外膜超微结构观察发现，血肿形成15～21 d时血肿外膜可见各种直径且开放的毛细血管，周围有纤维蛋白包绕；40 d时血肿外膜见更多的毛细血管和开放的、较大直径的血管与静脉特征的内皮层并排排列，大多数新生成的毛细血管像薄壁筛窦状通道一样；60 d以上时较大血管内腔常常被血凝块堵塞，通畅的血管位于外膜的周边部分[13]。基质金属蛋白酶(MMPs)/VEGF系统在血肿外膜新生血管的形成中发挥重要作用，MMP-2和MMP-9是关键的促血管生成因子，其触发静默的脉管系统“生成血管的开关”；VEGF在病理血管生成中发挥重要作用[14]。这些新生的毛细血管功能不完善，发育不成熟，缺乏完善的基底膜，并且异常扩张；而促炎因子不仅促进血肿外膜新生血管生成，放大炎性级联反应，而且使血管内皮细胞缝隙连接扩大，增加了新生血管通透性，不断有血液成份从新生血管渗漏入血肿腔，从而使CSDH持续扩大。血肿外膜毛细血管形成和炎性反应在CSDH形成及发展中发挥至关重要的作用[15]。

4 CSDH的治疗

4.1 手术治疗 CSDH对周围脑组织产生的占位效应引起临床症状时，需要外科干预解决。常常采用相对简单、安全并且有效的处理措施。但到目前为止，临床处理的多个方面，包括手术方式尚缺乏共识。目前临床常用的主要有三种手术方式：床旁锥颅引流，手术室钻孔引流和骨瓣开颅术。Safain等[16]报道，床旁锥颅引流具有简单、安全及疗效良好的特点。但众所周知，锥颅引流治疗CSDH的复发率最高。Van Der Veken等[17]报道，小骨瓣开颅治疗CSDH能够降低复发率至8.7%，但手术需要全身麻醉，总体并发症的发生率达34.1%，住院期间死亡率达13.5%。一项时间跨度为40年，包含8 074 例CSDH病例的荟萃分析发现，钻孔引流治疗CSDH是最有效的外科处理方式；其具有较低的复发率和严重并发症发生率[18]。Hsieh 等[19]研究认为，不管是单侧还是双侧CSDH，钻孔引流均是有效可行的外科治疗技术。而最近一项荟萃分析研究发现，锥颅引流和钻孔引流治疗CSDH，在死亡率、致残率和复发率方面没有显著的差异；而钻孔引流是最常用的外科治疗方法[20]。钻孔引流通常在颅骨上钻一孔，有些医生习惯钻两个孔。一项包含631例病例的荟萃分析发现，钻一孔与钻两个孔治疗CSDH，在血肿复发率上无显著性差异，两者的疗效是一致的[21]；而钻两个孔的创伤更大，花费的手术时间更多，并且增加潜在的并发症；因此更多神经外科医生倾向于钻一孔引流。针对有分层或分隔的CSDH，在钻孔引流的基础上，采用神经内窥镜吸除血肿，彻底冲洗，电凝并切除新生血管，可明显提高治愈率，降低复发率[22]。

因为大多数CSDH患者年老体弱，致手术治疗的总体并发症发生率较高。复发是一个主要的并发症，部分患者需要再次甚至反复冲洗引流。Schwarz等[3]研究发现，需要再次外科手术的复发率达29%。为了降低复发率，一些医生放置硬膜下引流管[23]；另外一些医生因担心损伤皮层导致脑内血肿或硬膜下血肿，或者担心并发硬膜下脓肿而不放置引流管。一项随机对照研究发现，CSDH钻孔+引流患者的复发率为9%，而没有引流患者的复发率为24%；术后6个月时钻孔+引流患者的死亡率为9%，而没有引流患者的死亡率为18%[24]。结果表明，CSDH钻孔冲洗后放置引流管患者的复发率，比没有放置引流管患者的复发率低61%；而死亡率则低了48%。另一项荟萃分析同样证实，CSDH术后留置引流管明显了降低复发率，并且不增加并发症的发生率；因此术后留置引流管已成为常规措施[25]。

4.2 非手术治疗 对于症状性CSDH，外科手术治疗已成为金标准。但是对于无症状或轻微症状、特别高龄或者长期抗凝治疗的患者，药物辅助或保守治疗也能治愈或降低CSDH复发。糖皮质激素类药物能够抑制各种促炎性介质、促炎性反应酶和免疫细胞等的合成，具有特殊的抗炎机制，能够单一治疗或联合外科手术治疗CSDH。Thotakura等[26]报道，女性、中线结构移位较少、低密度的CSDH患者能够用地塞米松成功治愈。Berghauser等[27]报道，术前皮质类固醇联合钻孔引流治疗CSDH，能明显降低复发率，并且不增加并发症发生率。但是一个皮质类固醇和安慰剂治疗CSDH的随机对照研究显示，在纳入的20例患者因皮质类固醇的严重不良反应而终止试验。皮质类固醇药物治疗需要长期使用，序贯停药，容易引起不良反应，如血糖升高、胃肠道出血等；而且治疗过程中部分患者的症状不缓解甚至加重，仍需要外科手术处理。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不仅降低高血压患者的血压，而且具有抗血管生成的作用。Weigel等[28]报道，ACEI通过减少VEGF的产生而减少CSDH包膜上新生或不成熟的血管形成，从而减少血液外渗导致的CSDH复发，甚至可能降低CSDH形成的风险。但前瞻性随机对照双盲试验研究表明，ACEI不能降低CSDH外科引流术后复发的风险[29]。氨甲环酸既能够抑制纤维蛋白溶解，又能抗炎性反应，单纯口服能使CSDH逐渐吸收；但是需要抗凝的患者须排除，因为存在潜在血栓形成可能。一项关于氨甲环酸是否能够增加CSDH吸收率，而降低需要手术治疗的随机对照试验目前正在进行[30]。动物实验研究[31]发现，他汀类药物除有调控血脂作用外，还能够调控炎性反应，促进新生血管的成熟，展现出多效性的特征[31]。阿托伐他汀是应用最广泛、最有效的他汀类药物之一，其发挥抗炎及促进血管生成作用的报道越来越多。Wang等[32]报道，阿托伐他汀能明显降低炎性细胞因子(IL-6，IL-8，IL-1)和趋化因子(CCL2，CCL7，CCL13，CCL18，CXCL1)的水平，发挥抗炎作用。Wang等[33]报道，单独采用阿托伐他汀治疗格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分>9分、血肿量在15～89 ml的CSDH患者，治疗3个月后73.9%(17/23)的患者血肿完全消失；因治疗的病例数较少，确切结果仍需要进一步扩大样本量及更长时间的观察随访来证实。

总之，炎性因子引起炎性反应，并且促进血肿新生外膜的形成及其丰富的不成熟的毛细血管不断渗出，导致CSDH形成并不断扩大。目前为止钻孔冲洗引流为首选的外科治疗措施，联合药物治疗有利于CSDH的治愈过程。

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10.3969/j.issn.1672-7770.2017.06.019

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(收稿2017-01-23 修回2017-07-25)