脑深部电刺激在药物难治性癫痫中的应用

范文斐，刘献志

·综述·

脑深部电刺激在药物难治性癫痫中的应用

范文斐，刘献志

随着功能神经外科的发展，针对药物难治性癫痫也出现了新的治疗方法，目前除了切除致痫灶以外，主要的治疗措施有迷走神经刺激术以及直接或间接电刺激。脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)能借助立体定向技术，精准刺激相应的神经核团,同时借助其可调节性的优势广泛应用于临床。DBS目前已广泛用于治疗帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍等。作为一种新兴的神经调控技术，DBS对药物难治性癫痫的治疗效果也开始引起国内外专家的重视；该技术在国外已逐渐成熟，而国内报道相对较少。现结合近10多年的相关文献，就DBS治疗药物难治性癫痫的机制、靶点选择、治疗效果、并发症，以及发展前景综述如下。

1 概 述

DBS是通过立体定向手术将刺激电极植入脑的深部神经核团或其他神经组织，经延伸导线连接埋藏在躯体皮下的脉冲发生器进行电刺激，从而改变相应神经核团的兴奋性，纠正异常环路，用来治疗神经精神疾病，减轻神经系统症状的技术[1]。DBS是一种相对安全、可逆、可调节的神经调控手段，是一种较有潜力的治疗手段。

癫痫是由多种病因导致神经元异常放电的中枢神经系统疾病，具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点[2]。研究表明，有20%～30%的癫痫患者经过规范合理的抗癫痫药物(AEDs)治疗仍不能控制其癫痫发作，这类癫痫被定义为药物难治性癫痫[3]。国际抗癫痫联盟将正确使用一种或两种可耐受的抗癫痫药物治疗，充足的疗程及剂量仍未能控制发作的癫痫定义为药物难治性癫痫[4]。国内临床上定义药物难治性癫痫的标准为，每月频繁发作至少4 次，应用足疗程足剂量适当的抗癫痫药物至少2 年仍不能控制发作，未发现占位性病变者[5]。难治性癫痫严重影响患者的生活质量及社会功能，给家庭及社会带来严重的负担，因此寻找一种有效的治疗措施是很有必要的。

近年来，DBS技术的不断发展，为癫痫患者提供了新的治疗方法，并在临床上取得了一定的疗效。据文献报道，1973年Cooper等[6]首次使用DBS治疗药物难治性癫痫；此后越来越多的人开始进行这方面的尝试；而这种方法也显示了其安全性与有效性，得到了临床的认可。

2 治疗机制

DBS通过调节电刺激参数发挥其治疗作用，通过刺激或者抑制神经元及神经纤维来增加或减少特定的神经化学物质的释放。电刺激很有可能是改变了癫痫网络的内在神经生理学特性，从而增加了痫性发作的阈值[7]。有研究表明，癫痫的起源和播散与Papez环路有关，此环路由海马-穹隆-乳头体-乳头丘脑束-丘脑前核-扣带回-海马构成[8]。影像学和动物实验研究证实，这些节点参与了痫性活动的发生和传播；DBS通过电刺激调控环路中的某一个节点区域，改变组织的神经生理特性，从而调节Papez环路某区域神经元的兴奋性，产生抑制作用，减少痫性发作[9]。

根据国内外相关研究[10-11]，提出了以下4种假设。(1)突触抑制刺激信号作用于轴突末端，抑制神经信号的输出；(2)去极化刺激影响电压门控通道活性，从而阻碍神经信号输出；(3)神经电刺激消耗大量神经递质，从而减少神经信号的输出；(4)刺激改变了病理性神经网络功能。DBS治疗药物难治性癫痫的相关机制还有待进一步探讨，对治疗机制的研究可以为寻求最佳靶点提供参考，也可以为治疗参数的确定提供理论基础。

3 适应证与禁忌证

3.1 适应证 目前药物难治性癫痫的首选治疗方法是外科手术，通过切除致痫灶来达到治疗癫痫的目的。而DBS治疗药物难治性癫痫的适应证还没有一个明确的标准，目前主要是对现有的常规治疗手段无法控制痫性发作的患者采取DBS治疗，主要包括以下几类[12-13]：(1)经用抗癫痫药物正规治疗，未能有效控制病情；(2)术前检查未能明确致痫灶；(3)癫痫病灶为多病灶，或病灶位于功能区；(4)开颅手术治疗无效，或不适合开颅手术治疗；(5)迷走神经电刺激治疗无效，或不适合该治疗方法；(6)采用外科切除性手术后，未能控制痫性发作；(7)特殊类型癫痫，如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、进行性肌阵挛性癫痫，以及先天性神经功能缺损(结节性硬化，Sturge-Weber综合征，脑发育不全)所致癫痫的患者。

3.2 禁忌证 根据DBS研究的相关文献报道，禁忌证主要有以下几种[14-16]：(1)不能耐受手术，如高龄，有严重心、肝、肾、高血压、动脉硬化或其他全身性疾病；(2)不能耐受麻醉，如心功能障碍、肾功能障碍或对麻醉药物过敏；(3)凝血功能异常或患有其他影响手术的疾病；(4)术前影像学检查示脑室扩大，或其他原因可能影响电极置入；(5)伴有其他进行性神经系统疾病的患者。

4 术前评估与术前计划

术前评估与术前计划及精确定位定性诊断是DBS治疗药物难治性癫痫的关键。DBS的术前评估及定位定性诊断与传统外科手术切除的术前评估相似，均要综合患者的症状学、脑电图、影像学检查以及侵袭性脑电图检查等资料[17]。

4.1 术前评估 (1)症状学，是指通过直接观察患者发作时的情况，追问诱因、先兆、首发症状及其症状演变顺序，定位症状产生区域。(2)脑电图(EEG)，EEG可用来探查发作间期放电和发作期放电，对术前定位及术后随访有重要作用。临床上常用的有常规EEG、24 h动态EEG及视频EEG(video electroencephalogram， VEEG)，其中VEEG可同时记录脑电信号及发作症状。王婷伟等[18]对40例发作期局灶性痫样放电的患者进行VEEG监测表明，在发作间期VEEG定位致痫灶的准确率为52.5%，在发作期定位致痫灶准确率为100%。(3)影像学检查，影像学技术的发展对癫痫的定位提供了巨大的帮助。功能磁共振(fMRI)反映血流动力学变化和脑功能活动，现常用于癫痫病灶的术前定位及手术风险评估。研究表明，在发作间期，MRI对致痫灶定位的准确率为87.5%，定性准确率为75%[19]。磁共振波谱分析(MRS)通过测定活体内某一特定组织区域化学成分进行癫痫病灶的定位，现常用于颞叶癫痫的定位[20]。脑磁图(MEG)可确定痫性放电与病灶及功能区的关系，有助于保障手术安全性[21]。正电子发射断层扫描(PET)通过颅内不同部位摄取核素示踪剂的多少来了解各部位功能代谢的强弱，从而判断致痫灶[22]。发作期单光子发射计算机断层扫描(SPECT)对致痫灶的确认也有重要的临床价值[23-24]。(4)侵袭性检查，颅内电极脑电图监测(iEEG)可以直接对大脑皮层脑电活动进行描记，消除电极活动及肌电的干扰，来评估致痫灶的部位[25]。立体脑电图(SEEG)技术通过置入颅内深部电极，进行长程视频脑电监测从而明确发作起始区，明确病灶与功能区的关系[26]。

4.2 术前计划 根据患者的癫痫类型选择不同的靶点，结合影像学资料计划电极置入路径。通过汇总国内外DBS治疗药物难治性癫痫的资料发现，对于术前定位为双侧颞叶癫痫的患者，尤其是前颞叶切除术后效果不佳的患者，可采取海马杏仁核电刺激；对于定位不明确的多病灶癫痫患者，或是症状学为部分复杂性发作及继发全面性强直-阵挛发作的患者，可采用丘脑前核电刺激；对于中央区癫痫或进行性肌痉挛患者，可采用丘脑底核电刺激；对一些全身性癫痫发作或额叶癫痫发作的患者，以及Lennox-Gastaut患者，可采用丘脑中央中核电刺激。其余靶点尚需要更多的临床证据。

5 DBS治疗靶点选择

据国内外文献报道，DBS治疗癫痫的靶点主要有丘脑中央中核和前核、丘脑底核、小脑，以及海马结构；但各个靶点刺激的疗效不尽相同。

5.1 丘脑前核 丘脑前核不仅是Papez环路的一部分，而且参与组成皮质丘脑环路，其神经纤维投射到颞叶与额叶，因此成为难治性癫痫治疗的靶点。电刺激作用于丘脑前核,可直接激活边缘记忆系统和相关丘脑-皮层通路；从而显著改善言语记忆以及言语流畅性[27]。研究表明，以丘脑前核为靶点的DBS治疗能减少难治性癫痫的发作频率；随访27个月，平均减少70.4%[28]。SANTE试验[29-30]纳入110例患者，采用多中心、随机、双盲、对照的研究方法，结果显示，DBS治疗难治性癫痫时，刺激开启发作频率减少38%，而刺激关闭时减少14.5%。

5.2 丘脑中央中核(M核) M核的神经纤维可广泛投射到皮质，对维持皮质的兴奋性和觉醒状态有着重要作用，以M核为靶点进行电刺激在临床上多用于控制全面性发作。有研究报道,对13例难治性癫痫患者采用慢性60 Hz电刺激刺激丘脑双侧中央中核，患者原发性及继发性全面性强直-阵挛发作减少，但对复杂部分性发作没有明显效果[31]。

5.3 丘脑底核 丘脑底核刺激常应用于治疗帕金森病，而对于癫痫的治疗作用可能与激活抑制性GABA神经元有关。这种治疗方式可通过电刺激抑制神经元兴奋性，并激活丘脑部位抗惊厥区域，从而发挥作用；有证据表明，双侧丘脑底核的抗癫痫作用机制是通过中断GABA神经元的选择性和神经传输，来抑制黑质网状带的活性[12]。Wille等对5例进行性肌痉挛性癫痫患者进行双侧STN，随访12～24个月后发作频率减少30%～100%[32]。

5.4 小脑 小脑的抗癫痫作用机制尚不清楚，有学者认为刺激小脑治疗癫痫可能与小脑的浦肯野细胞抑制性传出纤维有关，该纤维广泛连接大脑皮层以及丘脑。小脑是DBS治疗难治性癫痫最早的靶点，后续研究多存在争议。Fridley等采用双盲试验方法对12例难治性癫痫患者进行小脑电刺激治疗，结果显示，其中11例患者在治疗前后发作频率及严重程度上的差异无统计学意义[28]。

5.5 海马 目前有充分的研究证据表明，海马是Papez环路的起点，与颞叶癫痫的发病有关，可能是颞叶癫痫致痫区，这为以海马为靶点治疗颞叶癫痫提供了重要的理论依据。Velasco等[33]采用双盲试验方法对5例颞叶癫痫患者进行海马电刺激治疗，经过18个月，患者的发作频率减少了85%。

6 疗效与并发症

6.1 疗效 作为一种新兴的治疗技术，DBS有着无可比拟的优势，能有效避免毁损相应的神经核团，安全性高；更重要的是疗效肯定,而且可以根据患者个体差异来调整刺激参数，以达到最好的治疗效果。近年来研究表明，丘脑前核成为DBS治疗难治性癫痫中具有Ⅰ类证据的靶点，被广泛运用到临床中；刺激丘脑前核对部分复杂性发作和继发全面性发作的效果较好，发作频率平均减少60%。刺激丘脑底核对中央区癫痫及进行性肌阵挛性癫痫的治疗效果更为明显，发作平均减少50%左右。刺激丘脑中央中核对一些全面性癫痫发作、额叶癫痫发作及Lennox-Gastaut综合征患者的效果更明显，发作平均减少70%。而对海马进行电刺激多适用于颞叶癫痫及复杂部分性发作，发作平均减少60%～70%。早期研究表明对小脑进行低频电刺激，癫痫发作平均减少60%～70%。而近期更多的研究表明，刺激小脑对癫痫预后的差异无统计学意义，且手术并发症较多，疗效存在争议。因此，小脑作为靶点逐渐被淘汰。

6.2 并发症 据文献报道，DBS 手术并发症的发生率为1%～3%，主要有以下3方面。

6.2.1 与手术相关的并发症 DBS治疗药物难治性癫痫最严重的潜在并发症是死亡、感染、出血以及癫痫持续状态。SANTE[30]中， 14 例患者(12.7%) 发生植入点感染，包括脉冲发生器周围皮肤感染(7.3%)、导线皮下隧道感染(5.5%)、头皮切口感染(1.8%)。DBS出现严重术后并发症包括死亡的概率为0.62%，没有证据表明死亡原因与治疗医生或植入刺激有关。而有出血症状的患者有1.2%；另外有0.7%的患者出现癫痫持续状态；还有18.8%的患者术后出现不同程度的记忆力下降和精神障碍[35]。

6.2.2 与刺激频率相关并发症 高频刺激可引起短暂性感觉异常、肌肉不自主收缩及眼球运动障碍等，可通过调整刺激频率和触点来减轻此类并发症[36]。

6.2.3 与刺激强度有关的并发症 有记忆障碍、抑郁、注意力缺陷等；可以通过降低刺激强度使患者逐渐耐受[37]。

6.2.4 与置入物相关的并发症 主要有电极问题、刺激器和电池故障，以及置入所致的感染、排斥反应等[38]。

7 发展前景

近年来，国内外动物实验及临床研究均表明，DBS作为药物难治性癫痫一种相对安全的治疗方法，能在一定程度上预防癫痫发作并抑制痫样放电。虽然关于DBS治疗药物难治性癫痫，现仍有许多未知问题有待探索，如进一步探究其作用机制，寻找更多有效的靶点，以及研发出性能更好的电池等；但其肯定的疗效，以及无可比拟的优势，决定了DBS在未来难治性癫痫的治疗中能发挥更大的作用。

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10.3969/j.issn.1672-7770.2017.06.018

R651.1

A

1672-7770(2017)06-0475-04

450000郑州，郑州大学第一附属医院神经外科

(收稿2017-06-05 修回2017-07-23)