阿帕替尼在恶性肿瘤中的研究进展

李祥 郑红梅 吴奇 孙圣荣 吴新红

·综述与讲座·

阿帕替尼在恶性肿瘤中的研究进展

李祥 郑红梅 吴奇 孙圣荣 吴新红

近几年关于抗肿瘤血管生成药物的研究越来越多，血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)在血管形成过程起重要作用。阿帕替尼是一种新型口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，目前主要用于晚期胃癌、乳腺癌和肺癌等治疗，目前已进入Ⅲ期临床试验。相比于同类药物索拉非尼和舒尼替尼，阿帕替尼显现出更高的体外和体内活性，具有很强的抗肿瘤作用。本文就关于阿帕替尼的研究背景、临床研究和药物不良反应进行综述。

阿帕替尼； 恶性肿瘤； 不良反应

恶性肿瘤的治疗手段包括手术、放射治疗、化学药物治疗和内分泌治疗，靶向治疗的研究也越来越多，如乳腺癌靶向治疗中针对人类表皮生长因子受体2(HER-2)靶点的药物曲妥珠单抗，在临床中的应用已十分广泛。随着靶向治疗研究的进步，越来越多的靶点被发现并因此诞生了诸多的靶向药物，如针对血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)的靶向药物瓦拉替尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。

一、关于阿帕替尼的研究背景

阿帕替尼(Apatinib，YN968D1)是1种新型的口服小分子靶向抗肿瘤血管生成药物，是小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性抑制细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成，通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化，不仅如此，阿帕替尼通过结合VEGFR-2还能阻断下游细胞外信号相关的激酶磷酸化。通过以上作用以达到抗肿瘤的效果[1]。Apatinib来源于Lavatinib并通过活体试验证明其在抗异种移植瘤方面的功效要强于Lavatinib[2]，目前已处于Ⅲ期临床试验阶段。

二、抗肿瘤临床疗效

Ⅰ期临床试验显示，阿帕替尼对于胃肠癌、肺癌和乳腺癌和其余多种恶性肿瘤均具有临床疗效，药物最大耐受剂量为850 mg/d，目前推荐剂量为500 mg/d。阿帕替尼的临床研究均针对晚期恶性肿瘤患者，无法进行手术或对化疗及其他治疗无效的患者。目前的Ⅱ和Ⅲ期临床试验主要研究对象是晚期难治性胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和直肠癌患

1.胃癌：一项Ⅱ期临床试验结果显示，144例晚期胃癌患者被分为A(8例)、B(47例)和C(46例)3组，其中A为安慰剂对照组，B组的药物使用方法为850 mg，每天1次，C组的药物使用方法为425 mg，每天2次。结果显示，试验组(B和C)的无进展生存期(progression free survival，PFS)、总生存期(overall survival，OS)、客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease-free control rate，DCR)都明显比对照组(A)高，证明阿帕替尼对晚期胃癌患者具有一定的临床疗效，B和C组间临床疗效比较，差异无统计学意义[3]。一项Ⅲ期多中心双盲随机对照临床试验也同样证实阿帕替尼能显著提高晚期胃癌患者的OS和PFS，平均总生存期提高55天，平均无病生存期提高25天[4]。另一项多中心双盲随机对照试验同样证实阿帕替尼能提升晚期胃癌的OS和PFS，平均OS和PFS分别提高1.8个月和0.8个月[5]。此外，短篇报道一例晚期患者在阿帕替尼治疗的第19天后因胃肠道出血等最后死于感染性休克，虽然apatinib已经经过前期临床试验证实对晚期胃癌患者有着较好的疗效[6]，但仍需要对某些方面进行仔细评估，如患者合并有胃肠道出血病史是否应该进行相应预防或对症处理措施，以避免不良事件发生。

2.乳腺癌：Hu等[7]的一项Ⅱ期临床试验对84例晚期转移性三阴性乳腺癌进行研究发现，患者分别服用阿帕替尼750 mg，每天1次和500 mg每天1次，OS和PFS分别达到4.6、8.3个月和3.3、10.6个月。患者在降低药物服用剂量后并未发现疗效的降低。Hu的另外一项Ⅱ期多中心临床试验[8]发现阿帕替尼对38例晚期非三阴性乳腺癌患者治疗后，患者的平均OS和PFS分别达到4.0和10.3个月。

3.肺癌：一项Ⅱ期多中心随机对照试验结果显示，阿帕替尼能显著提高晚期非小细胞肺癌患者的PFS，阿帕替尼试验组与安慰剂对照组的PFS分别为4.7和1.9个月，对于晚期肺癌患者而言，提升的程度较大[9]。有报道显示，2例晚期非小细胞肺癌患者每天使用850 mg剂量的阿帕替尼，其PFS分别达到4.6个月和近6个月的时间，疗效显著[10]。

4.其他类型恶性肿瘤：除了以上的临床报道以外，阿帕替尼还被用于右前臂晚期恶性纤维组织细胞瘤的治疗，PFS达到半年以上[11]，相比于贝伐单抗，阿帕替尼能够抑制肝外胆管癌细胞内EGFR信号，抑制肝外胆管癌体外细胞增殖和延缓体内移植瘤生长[12]。

三、药物不良反应

阿帕替尼的药物不良反应种类较多，但比较容易耐受或可以通过临床手段来缓解。已经出现的药物不良反应主要包括高血压、蛋白尿和手足综合征，其他的有疼痛、血小板减少症、疲劳、高胆红素、肝功能异常、出血、中性粒细胞减少、腹泻、黏膜溃疡、感染呼吸困难、呕吐、贫血和起疹子等，除此以外，患者还可能出现一些严重的并发症。最常见的3至4级药物不良反应为手足综合征、蛋白尿和高血压，血液系统的不良反应一般都比较轻，3级及以上的血液系统不良反应罕见[3，5]。当患者的药物剂量为每天1000 mg，患者中2例(66.7%)出现剂量限制性毒性(dose-limiting toxicities，DLT)，当药物剂量降为每天850 mg，全部患者均未出现DLT[13]。一项Ⅱ期临床试验中将84例患者晚期乳腺癌分成两组(其中Ⅱa组25例和Ⅱb组59例)，Ⅱa/Ⅱb组患者的口服药量为每天750 mg和每天500 mg，结果发现Ⅱa组患者第一个用药周期后其中9个出现药物毒副反应，其中有3个严重不良反应，包括2个可能的药源性死亡(肺支气管出血和原因不明的死亡各1例)。通过对Ⅱb组的临床观察发现，药物浓度减少后的药物不良反应减少和程度减轻，且不影响药物疗效[7]。另外一项Ⅱ期临床试验中阿帕替尼试验组被分成2组，一组服药方法为850 mg，每天1次，另一组服药方法为425 mg，每天2次，结果显示，前者表现出更少的3～4级药物不良反应，且高血压和手足综合症等不良反应均减少[3]。从以上研究能看出适当降低药物剂量或在保证剂量不变的前提下减少药物服用频率能降低药物不良反应数和严重程度。因此可通过减少每天服用药物次数或药物减量的方法来控制药物不良反应。

四、结论

阿帕替尼是最早被发现的小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对多种类型恶性肿瘤的治疗都展现出较好的发展前景。有足够的证据表明在恶性肿瘤的三线治疗中，阿帕替尼在抗肿瘤方面的疗效和药物不良反应的控制上都有不错的表现，特别是针对亚洲的晚期恶性肿瘤患者。阿帕替尼不论是单用或与化疗联用都有不错的发展前景，未来还可以将其与内分泌、其他类型的靶向治疗或放疗联用以总结出新型的恶性肿瘤治疗策略。阿帕替尼对晚期恶性肿瘤患者的总生存期的提升较短，并且缺乏特异性的生物指标用来筛选对治疗敏感的患者和预测治疗的疗效[14]。

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(本文编辑：黎文)

Research progress of apatinib on malignant tumor

LIXiang，ZHENGHongmei，WUQi，etal.

(DepartmentofBreastSurgery，HubeiCancerHospital，Wuhan430079，China)

In recent years，there were many reports involved in anti-angiogenesis drugs，vascular endothelial growth factor receptors(VEGFRs)which played a vital role in angiogenesis.Apatinib was known as a novel orally small-molecule VEGFR tyrosine kinase inhibitor，mainly used in the therapy of advanced refractory gastric cancer，breast cancer and lung cancer.Currently apatinib has entered phase Ⅲ clinical trials.It had stronger antineoplastic activity both in vivo and in vitro when compared with the similar drug such as sorafenib or sunitinib，which was comfirmed by a lot of basic and clinical research.In this article，background，basic information，pharmacodynamics，clinical trials and drug toxicity of apatinib will be discussed.

Apatinib； malignant tumor； adverse drug reaction；

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.024

湖北省卫生计生委重点资助项目(WJ2015MA016)

430079 武汉，湖北省肿瘤医院乳腺科(李祥、郑红梅、吴新红)；武汉大学人民医院甲乳外科(吴奇、孙圣荣)

吴新红，Email：wuxinhong_9@sina.com

2016-06-16)