药品冻干工艺技术研究

蔡亲(海南海灵化学制药有限公司，海南海口570311)

药品冻干工艺技术研究

蔡亲(海南海灵化学制药有限公司，海南海口570311)

现代制药工程中，药品冻干技术是一项实用新型的工艺，本文首先概述了药品冻干的原理及特点，接着进行了药品冻干的工艺研究。

冻干；药品；工艺

药品进行冻干后，其性状呈多孔状，易于长期稳定保存，遇水也可快速恢复原有特性，因此，药品的冻干技术在各类药品的制作中占重要作用，如蛋白质类的固态性状的药品、用于口服的速溶类药品等。上个世纪末，科技的迅猛发展及人们对健康的追求，加速推动了药品冻干技术的发展，与其相关的原理，冻干机也应运而生。药品冻干技术需几门学科交叉，包括生物、药学、制冷、真空和控制等统一起来进行囊括，涉及面较多。从国家药品监督管理局数据库得知，目前国内已有多种冻干药品上市。

1 药品冻干原理及特点

药品冻干技术的原理，就是先把药品溶于水中形成溶液，放入冰箱冰冻，接着，在真空的环境下，对其进行升华并干燥，其后除去冰晶，同时做好解吸干燥，达到把药品内的结合水除去的目的。药品冻干有如下五步：准备好药品、冷冻、第一次干燥（升华）和二次干燥（解吸）、密封保存等。用以上方法把药品冻干之后，避光后室温下可保存一定期限，使用药品时，滴入蒸馏水或生理盐水，直接加工成液体药剂，就可直接使用。将药品冻干，其特点在于，冻结之前将药液按照剂量分好，确保正确；低温冰冻后干燥，药品中如果含有热敏物质，就易留存；此外，真空条件下进行干燥的药品，不易有氧化还原反应，此外，缺氧的条件下，一些细菌会因此被消灭；冻结会将药品变成“骨架”形状，然而干燥后又会恢复成本来的形状；其后，当需要使用药品时，还可迅速吸水恢复原状[1]；此外，脱水后的药品可以长期保存并运输。冻干药品并非只有上述优点，干燥过程中的速率低、耗时长、消耗大且设备贵等问题。

2 药品冻干工艺及优化

2.1 冻结研究

（1）配方的影响

配方中固体含量会影响冻结及干燥的过程，冻干药品中固体含量如果少于2%，其机械性能的稳定性就会受到干扰。尤其是在干燥过程中药品微粒不能附着在基质上，逸出的水蒸气就会把这些微粒带到瓶子的塞子上，甚至带到真空室中去。

（2）冻结方式

冰晶的大小及形态会随冻结方式的不同而不同，同时后继的冻干药品品质和干燥速率也会受到影响。按照机理，冻结可以分成两类：定向结晶及全域过冷结晶。通过实验表明，定向结晶的冻结药品的干燥速度比全域过冷结晶的快，然而不管哪一种冻结方式，整个或者部分药品溶液都要达到玻璃化冻结，从而能够有效保护药品的药性。

（3）退火

在温度被降低到冻结温度之前，通常情况下，需要将冻结药品的温度升到共熔温度以下，并进行一段时间的保温。主要原因至少体现在三个方面，促使在升华干燥之前添加退火的步骤，分别是：使结晶强化；使得非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度Tg'得到提高；使冰晶大小分布及形态发生变化，从而干燥效率得到提升。

2.2 干燥

药品冻干主要可以分成一次和两次干燥阶段的过程，在一次干燥时，需去除自由水，第二次干燥时，要除去部分结合水。药品的冻干过程消耗了干燥过程的大部分能量，因此使用适当的方式提升干燥速率显得尤为重要[2]。目前主要通过真空度、冷阱温度、控制搁板和药品温度来提高干燥速率。

2.3 控制药品温度

药品的温度控制主要在易感性,已干层及冻结层的温度控制也包含在内，在保证冻土层温度越高越好。药品温度控制的标准是隔板温度的控制。为了使得经济性得以提升，药品温度在升华干燥过程中应小于20度。通常，压力的正反两方面因素会干扰冻干过程：（1）在药品崩塌温度及共熔点温度以下，越高的升华界面温度，就会有越多升华水汽，热量消耗越大。已干层导热系数随着压力越高也会相应的升高，表面对流作用就越大，所以会产生越快的升华水汽；（2）升华界面水汽经过已干层到外部的逸出速度，取决于表面和界面之间的压力差。在这个压差下水汽会更容易逸出，通常逸出、压差及干燥速率相互成正相关。实践表明，当升华阶段有着10～30Pa真空度时，对于传递热量和升华的过程都很有利。过低的压强就不利于传热，药品热量不容易获取，进一步降低升华的速率，并且对设备的要求也会更高，进一步增加了成本。但是当有着过高的压强时，冰的升华速度会越来越放缓，药品吸收的热量也将减少，药品自身的温度得到了提高，当温度在共熔点之上时，冻干会因药品将熔化而导致失败。在冻干过程中会有多种冻结和干燥应力产生，药品的性质也会变化，而且冻干本身也存在速率低、干燥时间长、过程能耗高和干燥设备投资大等缺点。

2.4 工艺过程优化研究

药品在冻干的时候，冻干的温度需要得到必要的监控，准备判断冻干过程中的一次升华干燥和解冻，冻干工艺过程要控制的关键是干燥的结束点。将药品的温度用控制冻干室内压力及冻干机的隔板温度的方式控制在安全温度以下，以防药品发生熔融、崩解、塌陷等状况，从而对药品质量产生不良影响；并且对于缩短冻干时间、降低能耗来说，准确识别一次升华和解析干燥的终点有重要作用[3]，药品冻干过程中的关键数据，利用现在先进的过程分析技术就可以实现在线实时监控，确保冻干时间缩短、降低能耗并且工艺输出质量也得到了保障。

[1] 华泽钊．冷冻干燥新技术[M]．北京:科学出版社，2006.

[2] 马洪滨.对药品冷冻干燥技术工艺的研究[J]民营科技, 2008(10).

[3] 郭彦伟，李保国，郭柏松，杨春生，杨智.药品冻干工艺过程分析技术研究进展[J]流体机械，2014（06）.