ROC曲线下评估NT—proBNP与心—肾综合征的关系

易小艳　匡金石　胡飞跃

[摘要] 目的 采用ROC曲线评估NT-proBNP与心-肾综合征（CRS）的关系。 方法 313例住院患者根据eGFR水平进行分组，采用化学发光法测N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肌钙蛋白I（TnI），采用速率法测肌酸激酶同工酶（CK-MB）。 结果 据eGFRCysc+Gre分成两组，ROC曲线分析结果为NT-proBNP预测肾功能不全（AUC=0.704，与Az=0.5的比较：Z=6.157，P<0.001）具有统计学意义。NT-proBNP临界点为203.9 pg/mL，灵敏度=63.1%；特异度=71.7%；以此临界点比较CRS发生率分别为1.76%（3/170）和6.29%（9/143），两者比较差异有统计学意义（χ2=4.32，P=0.038）。结论 NT-proBNP具有承担心肌损伤和肾功能不全预测的双重生物标志物。

[关键词] ROC曲线；NT-proBNP；心-肾综合征；生化标志物；肾功能

[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）30-0001-04

心-肾综合征（CRS）指心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征[1，2]。但心衰患者不仅存在心血管并发症风险，还有较高出现进行性肾功能不全的风险[1]，而急、慢性肾功能不全亦可以加重心力衰竭、心脏肥大或增加心血管不良事件的发生率。由此而发生CRS。由于CRS治疗效果差，预后不良[3]，甚至一过性肾功能损害也会增加患者的死亡率[4]，因此，CRS正日益受到临床的重视。而慢性肾功能不全通常被认为是肾小球滤过率（GFR）减退而引起[5]，故GFR被认为是判断慢性肾功能不全的金标准。尽管采用放射性药物是测定GFR的金标准，但由于其受到实验室诸多条件的限制，临床目前评价GFR常用基于肌酐（Cre）演算的eGFRCysc，或联合胱抑素C（CysC）和Cre演算而來的GFR（即eGFRCysc+Cre）。本研究采用eGFRCysc+Cre评价肾功能不全的患者，同时采用化学发光法测定患者血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肌钙蛋白I（TNI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），用于评价患者心肌功能。然后应用受试者工作特性曲线（ROC）评估NT-proBNP与肾功能不全的关系，探讨其与CRS的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

313例标本来源于我院2014年7～12月住院且年龄大于36周岁的患者，其中男237例，女76例，平均年龄（65.78±11.23）岁。所有标本均空腹抽血，各项指标为当日检测结果。313例患者分别按心肌功能损害和肾功能不全分别进行分组：①心肌功能损害判断标准参照NACB 2007年心脏生化标志物应用指南[6]，以TnI、CK-MB最高值超过相同性别正常参考人群数值的第99百分位数（Ⅰa级），即：TnI≥0.1 pg/mL、CK-MB≥24 U/L，或心电图ST段（或）T波出现异常的患者，判断为心肌功能受损，为异常组。正常组无心脏生化标志物改变并同时排除心电图ST段和（或）T波异常。正常组共242例，异常组共71例。②慢性肾功能不全的判断标准：参照2014年美国糖尿病协会（ADA）与NKF达成共识，或美国肾脏病学会（2002）《慢性肾脏病临床实践指南》的标准诊断，即GFR<60 mL/min/1.73 m2诊断为肾功能不全[7，8]。GFR值采用eGFRCysc+Cre，按照中国eGFR课题协作组开发的方程eGFRCysc+Cre=169×Scr-0.608×CysC-0.63×Age-0.157×（0.83 if female）进行计算[9]，正常组183例，异常组130例。

1.2 试剂、仪器与方法

CysC采用胶乳免疫法，肌酐（Cre）采用酶法，肌酸激酶同工酶（CK-MB）采用速率法，试剂、质控品及校准品来自北京九强。仪器为日立7180全自动生化分析仪。肌钙蛋白I（TnI）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）采用化学发光法，试剂、质控品及校准品来源于深圳新产业生物医学工程股份有限公司，仪器为深圳新产业公司Maglumi 2000plus全自动免疫分析仪。

1.3 统计学方法

各项标志物数据采用非参数法建立ROC曲线，应用ROC曲线分析对各项标志物进行临界点的判断及曲线下的面积比较，采用MEDCALC 11.4统计软件包。鉴于国内习惯于使用SPSS表达的ROC曲线图来确定特异度和灵敏度，故ROC曲线图、二分类Logistic回归的建立及计数资料的χ2检验采用SPSS18.0统计软件包，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TNI、NT-proBNP 、CK-MB三项标志物的比较

2.1.1 三项标志物的ROC曲线 据eGFRCysc+Cre水平分组，正常组记为0，异常组记为1。通过TnI、NT-proBNP、CK-MB三项标志物所建立的ROC曲线见图1、表1。

2.1.2 各标志物ROC曲线下面积（AUC）的比较 采用MEDCALC 11.4统计软件包，各项标志物的AUC与Az=0.5的比较：NT-proBNP（P<0.001）、TnI（P=0.001）具有统计学意义，而CK-MB（P=0.778）无统计学意义。见表1。

2.2 NT-proBNP水平的ROC曲线分析

2.2.1 NT-proBNP对肾功能不全的预测 排除心肌功能受损的患者可能对NT-proBNP的影响，选取心肌功能正常的242例患者。ROC分析结果为：AUC=0.704， 与Az=0.5的比较：Z=6.157，P<0.001，预测具有统计学意义。NT-proBNP判断临界点为203.9 pg/mL，灵敏度=63.1%；特异度=71.7%（图2）。

2.2.2 NT-proBNP联合TnI的ROC曲线分析 排除心肌功能受损的患者可能对NT-proBNP的影响，同时增加TnI与NT-proBNP联合预测，两者根据肾功能受损程度，采用二分类Logistic回归法，所得新变量做ROC分析，结果为：AUC=0.720，与Az=0.5的比较：Z=6.51，P<0.001，预测具有统计学意义（图3）。但与NT-proBNP独立预测比较，结果：AUC（0.720 vs 0.704， Z=1.08，P=0.28）差异无统计学意义，即联合TnI与单独采用NT-proBNP进行预测，两者差异无统计学意义。

2.2.3 NT-proBNP对心肌功能受损的预测 据心肌功能受损分组，正常组记为0，异常组记为1。NT-proBNP 预测结果为：AUC=0.701，与Az=0.5的比较：Z=6.107，P<0.001，预测具有统计学意义。NT-proBNP判断临界点为177.84 pg/mL，灵敏度=68.2%；特异度=60.2%（图4）。

2.3 心-肾综合征发生率的预测

以NT-proBNP=203.9 pg/mL为临界值，NT-proBNP≥203.9 pg/mL，心-肾综合征发生率为6.29%（9/143）；NT-proBNP<203.9 pg/mL，心-肾综合征发生率为1.76%（3/170）；两者比较差异有统计学意义（χ2=4.32，P=0.038）。

3 讨论

CRS被分为五种类型[5]，由心功能的快速恶化导致急性肾损伤的Ⅰ型CRS最为常见。BNP、TnI、CK-MB是临床已达成共识的用于诊断心脏疾病的重要生化标志物，是临床诊断急性冠脉综合征（ACS）的重要依据。但由于BNP受年龄、性别以及肾功能等诸多因素的影响[1，5，10，11]，在应用BNP诊断ACS时，临床上常根据不同的影响因素采用不同的界值[1]。慢性肾功能不全引起BNP升高的机制可能是多因素的，肾脏的清除率和心脏对肾脏的负向调节反应都有可能导致BNP升高[11]。因此，有时仅凭BNP值无法判断BNP升高是由于心肌受损还是肾脏受损所引起。对于BNP升高的患者，确定其诊断界值无疑对临床应用具有重要意义。

研究根据患者eGFRCysc+Cre进行分组，采用ROC曲线预测NT-proBNP、TnI、CK-MB对肾功能不全的诊断，结果表明：NT-proBNP（AUC=0.670 vs Az=0.5，P<0.001）、TnI（AUC=0.614 vs Az=0.5，P=0.001）结果预测具有显著统计学意义。而CK-MB（AUC=0.510 vs Az=0.5，P=0.778）结果预测则无统计学意义，说明肾功能不全与NT-proBNP和TnI水平存在一定的关系。为排除心肌功能受损对NT-proBNP的影响，我们剔除心肌功能明显受损的患者，所选取的242例患者，ROC分析结果表明：NT-proBNP对肾功能不全预测的AUC略高于未排除心肌功能受损的患者（0.704 vs 0.670），与Liu Y 等[12]所调查的结果（AUC=0.7729）较为接近。我们采用MEDCALC软件进行分析，所得判断临界点为203.9 pg/mL，灵敏度=63.1%；特异度=71.7%。该临界值与共识[1]建议的200～225 pg/mL基本一致。为进一步评价NT-proBNP与TnI是否存在协同作用，我们在对NT-proBNP进行独立预测的基础上，采用二分类Logistic回归法增加TnI这一风险因素。由于SPSS软件未具备ROC曲线下面积比较的功能，我们应用MEDCALC统计软件，结果表明：与NT-proBNP作为独立因素预测比较，AUC（0.720 vs 0.704，Z=1.08，P=0.28）的差異无统计学意义，说明增加TnI无助于增加对肾功能不全风险的预测。

Tn（I和T）被认为是检出心肌损伤、ACS危险分层以及诊断急性心肌梗死（MI）的首选标志物[11，12]，而NT-ProBNP对慢性心力衰竭（CHF）患者诊疗分层及预后判断优于其他的生物标记物[13-16]。TnI和CK-MB及患者心电图检查是判断患者心肌损伤的重要诊断依据[17-19]，研究根据患者的心肌损伤状况结合NT-proBNP对心肌损伤进行预测（AUC=0.701 vs Az=0.5，P<0.001），同样具有统计学意义，其判断临界点为177.84 pg/mL，灵敏度=68.2%，特异度=60.2%。然后再以eGFRCysc+Cre<60 mL/min/1.73 m2作为判断肾功能不全的标准。71例心肌功能受损患者中仅12例发生CRS，限于例数问题，为更好地反映NT-proBNP对CRS的影响，故未采用ROC曲线预测其关系。研究采用χ2检验，结果表明：NT-proBNP≥203.9 pg/mL与NT-proBNP<203.9 pg/mL CRS发生率比较分别为6.29%（9/143）和1.76%（3/170），差异有统计学意义（χ2=4.32，P=0.038），说明当NT-proBNP≥203.9 pg/mL时，患CRS的风险明显增加。

Damman K等[20]调查表明，CRS患者肾功能恶化是死亡的强烈风险因素。因此，一个既与心肌损害相关又与肾功能不全相关的生物标志物对CRS的诊断和治疗具有重要意义。尽管NT-proBNP在诊断ACS时会受到肾功能损害的干扰，然而，由于其与患者肾功能受损程度存在一定的相关性，也提示NT-proBNP对诊断CRS具有特别的意义，表明其是一项具有承担心肌损伤和肾功能不全预测的双重生物标志物。且有可能是目前其他生化标志物难以替代的。NT-proBNP浓度大于203.9 pg/mL可能是预示CRS发生的一个重要截点，尤其是肾功能不全患者并发心肌疾病的前兆。

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（收稿日期：2016-08-01）