瑞芬太尼不同停药方式防治痛觉过敏的临床研究

廖军华+陈邓+李跃兵

[摘要] 目的 观察瑞芬太尼（REM）术毕不同停药方式防治痛觉过敏（OIH）的效果。 方法 选择160例ASA Ⅰ～Ⅱ级择期行腹腔镜妇科手术患者采用全凭静脉麻醉，根据术毕REM的用法将患者分为4组（每组40例）：LT组（立即停止REM）、JS组（减慢停止REM）、LQ组（曲马多+立即停止REM）及JQ组（曲马多+减慢停止REM）。分别记录4组患者呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间及拔管即时的平均动脉压（MAP）和心率（HR）；并观察4组在拔管即时（T0）、拔管后10 min（T1）、30 min（T2）、1 h（T3）、2 h（T4）、4 h（T5）各时点的WHO疼痛评分，记录4组患者在术毕拔除气管导管至出PACU室的苏醒期躁动RS评分。 结果 JQ、LQ两组患者的术毕呼吸恢复、睁眼及拔管时间长于LT、JS两组（P<0.05或P<0.01）；但拔管时血流动力学相对平稳，JQ、LQ两组的HR与MAP明显低于LT、JS两组（P<0.01），且JQ组低于LQ组（P<0.01）；4组中T0～T4时点WHO疼痛评分与苏醒期躁动RS评分均有显著性差异（P<0.01），WHO与RS的评分均逐渐减少（JQ组

[关键词] 瑞芬太尼；痛觉过敏；曲马多；联合用药；停药方式

[中图分类号] R614 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）28-0121-04

瑞芬太尼（remifentanil，REM）是21世纪新型的阿片μ型受体激动剂，是一种超短效的阿片类镇痛药，可控性强，并且有长期输注体内无蓄积的特点，被广泛应用于各种患者的麻醉[1，2]。它的缺点也同样突出，即停药后出现痛觉过敏（opioid induced hyperlgesia，OIH）的现象[3]。患者因疼痛可引起交感-肾上腺素能神经兴奋发生应激反应，导致麻醉苏醒时血压升高、心率增快及颅内压升高等心血管反应，影响麻醉苏醒质量和患者安全。本研究通过术毕时采用REM减速停药联合曲马多防治OIH的观察，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1临床资料

本研究经本院伦理学委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。160例全凭静脉麻醉下行腹腔镜妇科手术患者，ASA Ⅰ～Ⅱ级，随机分为4组：LT组（立即停止REM）、JS组（减慢停止REM）、LQ组（曲马多+立即停止REM）、JQ组（曲马多+减慢停止REM），每组各40例。四组患者在年龄、体重、术中REM用量及手术时间等一般资料无统计学差异（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉诱导 使用咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，规格：2 mL∶10 mg，国药准字H10980025）0.04 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，规格：1 mL∶50 μg，国药准字H20054171）（3～5）μg/kg、异丙酚（广东嘉博制药有限公司，规格：10 mL∶100 mg，国药准字H20051843）1～2 mg/kg、罗库溴胺（浙江仙琚制药股份有限公司，规格：5 mL∶50 mg，国药准字H20093186）0.6～1.0 mg/kg。

1.2.2 麻醉维持 术中使用异丙酚4～6 mg/（kg·h）、REM（宜昌人福药业有限责任公司，规格：1支：1 mg，国药准字H20030197）0.1～0.2 μg/（kg·min）、阿曲库胺（上海恒瑞医药有限公司，规格：1支：50mg，国药准字H20061298）5～10 μg/（kg·min）静脉微泵维持，根据心率、血压等参数调节上述药物合适用量。

1.2.3 术毕停药 手术结束前20 min停阿曲库胺，术毕前10 min停异丙酚。LT组：术毕时立即停止REM微泵输注。JS组：术毕前10 min将REM减至0.05 μg/（kg·min）、前5 min再减至0.03 μg/（kg·min）至术毕。LQ组：术毕前30 min静脉注射曲马多（石药集团欧意药业有限公司，规格：2 mL∶0.1 g，国药准字H10800001）2 mg/kg，余同LT组。JQ组：术毕前30 min静脉注射曲马多2 mg/kg，余同JS组。

1.2.4 术毕 用纯氧维持通气直至自主呼吸恢复，必要时用阿托品、新斯的明拮抗肌松剂。

1.3 评价指标

（1）记录四组患者呼吸恢复、睁眼与拔管等苏醒过程的时间及拔管即时的心率（HR）与平均动脉压（MAP）。（2）记录四组患者在拔管即时（T0）、拔管后10 min（T1）、30 min（T2）、1 h（T3）、2 h（T4）、4 h（T5）各时点的WHO疼痛评分（WHO疼痛分级标准[4]：0级：无痛；1级：轻度疼痛，平卧位无疼痛，翻身咳嗽有疼痛感但不严重，可忍受，睡眠不受影响；2级：中度疼痛，静卧时痛，翻身咳嗽时加剧，不能忍受，睡眠受干扰，要求用镇痛药；3级：重度疼痛，静卧时疼痛剧烈，不能忍受，睡眠严重受干扰，需要镇痛药）。（3）观察四组患者术毕拔除气管导管至出PACU室的苏醒期躁动评分（restlessness score，RS）情况（RS分级[5]：0分：安静合作，无躁动及呻吟；1分：轻度躁动及间断呻吟；2分：中度躁动，吸痰等刺激时有躁动，不吸痰時有挣扎，但不剧烈不需要医护人员制动；3分：重度躁动，为剧烈挣扎，需要医护人员制动）。

1.4 统计学分析

所有数据采用IBM SPSS19.0统计学软件处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内和组间比较采用单因素方差分析（One-Way ANOVA）；计数资料采用多个独立样本非参数检验（Kruskal-Wallis）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1四组呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间及拔管即时HR与MAP比较

见表2、封三图5。四组患者的呼吸恢复时间、睁眼时间及拔管时间差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）：JQ、LQ两组术毕患者呼吸恢复、睁眼及拔管时间长于LT、JS两组（P<0.05或P<0.01），JQ组呼吸恢复、睁眼时间与LQ组差异无统计学意义，但拔管时间长于LQ组（P<0.05），具体表现在呼吸恢复、睁眼与拔管时间呈上升趋势：JQ组>LQ组>JS组>LT组。

四组患者拔管即时的HR与MAP差异有高度统计学意义（P<0.01）：JQ、LQ两组拔管即时HR与MAP明显低于LT、JS两组（P<0.05或P<0.01），且JQ组又明显低于LQ组（P<0.01），拔管即时HR与MAP值呈下降趋势：JQ组

2.2四组不同时点WHO疼痛分级评分比较

见表3、封三图6。T0～T4时点WHO疼痛分级评分四组之间存在统计学差异（P<0.01）：具体表现在WHO疼痛分级均值呈下降趋势：JQ组0.05），但JQ组与其他三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3四组苏醒期躁动RS评分比较

见表4、封三图7。四组在苏醒期躁动RS评分有显著性差异（χ2=37.287，P=0.000<0.01），根据Mean Rank进一步推断，以JQ组出现躁动最低，LT组最高，其次序为：JQ组

3 讨论

REM为最新的超短效阿片类药，因其结构中含有独特的酯键而容易被血管和组织中的非特异性酯酶代谢降解，并且分布容积小、起效快、消除快、不影响术后苏醒，而且代谢不受肝肾功能的影响，已被广泛应用于临床[6]。但临床上常见到停止注射瑞芬太尼后，患者在拔管期间发生躁动，拔管后疼痛难忍，实际上这些患者可能发生了REM停药后出现的OIH现象，进而造成苏醒期躁动及随之发生的各种不利影响[7]。

REM停药后产生OIH的机制目前尚无完善系统的理论体系。Cabanero等[8]研究发现REM术后OIH与其浓度突然下降引起的中枢过敏化有关；同样也有研究表明[9-12]，REM停药后的剧烈疼痛与其体内血药浓度迅速消退有关。Dirks等[13]研究发现REM术后OIH与脊髓角神经元的敏感化有关，认为中枢敏感化对OIH的发生起着重要作用。

Engelhard等[14]研究证明，REM代谢在各年龄组中药物的有效生物半衰期为3～10 min，终末半衰期为10～20 min，并与给药剂量、持续时间无关。所以本研究中JS组在术毕前10 min开始缓慢减少REM输注速度。根据徐磊等[15]文献报道，REM全凭静脉麻醉术毕后以0.01 μg/（kg·min）、0.03 μg/（kg·min）及0.05 μg/（kg·min）持续泵注在围拔管期可有效抑制心血管反应及苏醒期躁动，但0.05 μg/ （kg·min）可能导致麻醉恢复延迟，所以本研究JS、JQ两组术毕前10 min减至0.05 μg/（kg·min）、前5 min再减至0.03 μg/（kg·min）至术毕。

曲马多是一种人工合成的非阿片类镇痛药，它能与阿片类受体结合产生镇痛作用，还能抑制中枢神经系统对去甲肾上腺素（NE）和5羟色胺（5-HT）的再摄取，从而抑制传入神经末梢P物质的释放，5-HT也通过脊髓的特异受体减弱机体对伤害刺激的感受，提高痛阈[16，17]。曲马多首次剂量使用起效时间9.2 min，达到作用的高峰时间为30 min[18]，常用剂量用药不增加呼吸循环不良反应，其使用单次2 mg/kg静注的治疗剂量不增加呼吸、循环的不良反应[19]。因此，本实验中LQ组、JQ组均在术毕前30 min静脉注射曲马多2 mg/kg，未见明显不良反应。

腹腔镜妇科手术相对创伤小，手术后疼痛程度不高，而REM与丙泊酚快通道麻醉适应此类手术的麻醉要求，在临床上使用广泛。本研究中，LT组患者出现拔管后伤口疼痛难忍、苏醒期躁动及血流动力学变化，说明该组患者出现了OIH，与相关研究[20-22]相同。JQ、LQ两组术后疼痛及苏醒期躁动评分优于JS、LT两组，且JQ组又优于LQ组，说明REM联合曲马多的协同作用使得JQ、LQ两组能有效抑制OIH、减少躁动发生，而REM减速停药联合曲马多的效果更满意。

本研究组中，JQ组拔管即时HR与MAP明显低于其他三组，术毕患者呼吸恢复、睁眼及拔管时间长于LT及JS组，但呼吸恢复、睁眼时间与LQ组无明显差异（拔管时间长于LQ组），表明JQ组患者在拔管时的血流动力学稳定、心血管反应明显降低，且几乎不影响患者的苏醒过程。

综上所述，全凭静脉麻醉下，术毕前使用REM减速停药联合曲马多等镇痛药可使患者苏醒过程适时、平稳，能有效减少术后疼痛、躁动，是围术期防治REM停药后OIH的有效方法。

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（收稿日期：2016-08-08）