终末期肝病模型评分联合平均血小板体积评估在乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者短期预后评估中的价值

李华+刘新立

[摘要] 目的 探讨终末期肝病模型（MELD）评分联合平均血小板体积（MPV）预测乙型肝炎慢加急性肝衰竭（ACLF）患者短期预后的临床价值。 方法 选取2012年1月～2015年12月就诊于昆明市第三人民医院及云南省第三人民医院的乙型肝炎相关ACLF患者331例，根据随访3个月的结果分为生存组（208例）和死亡组（123例），记录并比较两组患者的血清总胆红素（TBIL）、肌酐（Cr）、国际标准化比值（INR）、血清钠（Na+）、MPV和MELD评分。 结果 死亡组的血清TBIL、Cr、INR、MPV、MELD评分均高于生存组，血清Na+水平低于生存组，差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）。MELD评分、MPV预测乙型肝炎相关ACLF患者近期死亡危险性的最佳临界值分别为24.8、9.5 fL。MELD评分联合MPV判断乙型肝炎相关ACLF 3个月内预后的AUC为0.880，高于单独MELD评分（0.820）和单独MPV检测（0.803），差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）。 结论 MELD评分联合MPV对乙型肝炎相关ACLF患者短期预后的预测价值良好。

[关键词] 乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；預后；终末期肝病模型；血小板体积

[中图分类号] R575.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（a）-0089-05

慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是一种临床上常见的危重症，它不是单独的一种疾病，而是在各种原因所致的慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿，是一种严重的肝病症候群，可在短时间内导致肝脏合成、解毒、排泄、生物转化等功能产生严重障碍[1]。对于肝衰竭患者的预后判断及后续的治疗决策至关重要，同样也是目前临床上非常困难的问题[2]。目前肝衰竭的预后评分系统有肝功能分级（Child-Turcotte-Pugh，CTP）、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）、序贯器官衰竭评估模型（sequential organ failure assessment，SOFA）等[3]。此外，临床评价ACLF预后的单项参考指标较少，主要为凝血酶原活动度（PTA）、白蛋白（ALB）等。在我国，乙型肝炎病毒（hepatitis B Virus，HBV）感染是许多慢性肝病患者的病因基础，HBV相关炎症、肝纤维化以及肝硬化、肝癌等慢性肝病出现急性肝功能失代偿所致的乙型肝炎相关ACLF是我国发病率最高的肝衰竭类型，也是我国肝病最常见的死亡原因之一[4]。ACLF并发症较多，常因全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭而使病死率高达50%以上，其预后很大程度上取决于患者肝细胞的再生能力和内环境的平衡，对ACLF患者预后进行准确的判断，在适当的时机选择人工肝治疗或肝移植，对降低病死率和更高效地利用有限的医疗资源具有重要的意义。2001年Kamath等[5]提出MELD，其后MELD被广泛应用于临床。平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）作为血小板（PLT）活化的生物学指标，可用于评估PLT功能。一般而言，体积较大的PLT代谢更活跃、酶活性更强。在某些慢性疾病中，MPV可以作为疾病预后的生物学标志物[6]。本研究旨在探讨MELD评分联合MPV检测对乙型肝炎相关ACLF患者短期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月～2015年12月在昆明市第三人民医院以及云南省第三人民医院收治的乙型肝炎相关ACLF患者331例。其中男196例，女135例；年龄18～72岁，平均（45.6±11.0）岁。ACLF的诊断依照2006年中华医学会颁布的《肝衰竭诊疗指南》和2012年中华医学会颁布的修订版《肝衰竭诊治指南》中的诊断标准[7-8]。排除标准：合并自身免疫性肝病，合并酒精性或非酒精性脂肪肝，合并药物性肝损伤，合并丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、巨细胞病毒等其他嗜肝病毒感染，合并严重心脑血管疾病、呼吸系统疾病等其他影响生命的基础疾病。对所有入选患者住院期间和出院3个月后的病情转归进行回顾性分析，根据其临床转归分为生存组（208例）和死亡组（123例）。两组患者采取的治疗措施基本一致，予以常规护肝、降酶、退黄、营养支持治疗，同时给予患者口服核苷（核苷酸）类药物抗病毒治疗，根据患者病情需要予以血浆置换、血液净化、血浆超滤等人工肝治疗。

1.2 观察指标及评价方法

选取患者入院后第一次检测的相关指标，所有患者采集清晨空腹静脉血3 mL，美国贝克曼库尔特公司LH750全自动血细胞分析仪检测血常规；美国雅培CI8200全自动生化分析仪检测血清钠（Na+）、总胆红素（TBIL）、肌酐（Cr）；日本东亚CA50自动凝血仪检测凝血酶原时间（PT）的国际标准化比值（INR）。计算MELD分值，CTP评分按参考文献[9]进行。MELD分值 = 3.8×ln（TBIL）+11.2×ln（INR）+9.6×ln（Cr）+6.4×病因（病因：胆汁性或酒精性为0，其他为1）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，多组间比较采用Kruskal-Waillis H检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关分析MELD和MPV与肝衰竭分期的关系。不同模型或评分标准对于乙型肝炎相关ACLF患者短期预后的预测能力采用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）进行比较，并计算出预测患者死亡危险性的最佳临界值（cut-off值）和Youden指数，以P < 0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

生存组年龄、性别、PLT数量与死亡组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；血清TBIL、Cr、MPV、INR、MELD评分、CTP评分均低于死亡组，血清Na+水平高于死亡组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 MELD评分、MPV大小与预后的关系

MELD评分与患者病死率存在明显相关性，MELD评分越高，病死率越高（χ2 = 12.833，P < 0.01）。MPV大小与病死率之间也存在线性关系，MPV越大，病死率越高（χ2 = 19.623，P < 0.01）。

2.3 不同肝衰竭分期患者MELD评分及MPV水平比较

肝衰竭晚期MELD评分明显高于肝衰竭中期和早期，且肝衰竭中期MELD评分明显高于肝衰竭早期，差异均有高度统计学意义（H = 36.295，P < 0.01）；MELD评分与肝衰竭分期呈正相关（r = 0.485，P < 0.01），中度相关。肝衰竭晚期MPV明显大于肝衰竭中期和早期，肝衰竭中期MPV明显大于肝衰竭早期，差异均有高度统计学意义（H = 32.366，P < 0.01）；MPV大小与肝衰竭分期呈正相关（r = 0.389，P < 0.01），中度相关。

2.4 MELD评分联合MPV在乙型肝炎相关ACLF短期预后中的预测价值

绘制MELD评分联合MPV的ROC曲线，MELD评分联合MPV的AUC为0.879，大于单独MELD评分（0.819）和单独MPV检测（0.803）。

3 讨论

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，在参照国外有关指南的基础上，中华医学会结合我国肝病的临床特点于2006年制订、颁布了我国首部《肝衰竭诊疗指南》。随着我国肝病诊疗水平的进步，中华医学会于2012年对该指南进行了更新和修订，其中明确指出HBV感染是导致ACLF最主要的病因，其发病率呈增加趋势。目前乙型肝炎相关ACLF是我国最常见的肝衰竭类型，但是由于我国ACLF诊断标准及病因组成与国外存在较大差异，因此这部分患者的临床诊疗无法完全参照国际指南，具有较大难度。事实上，由于乙型肝炎相关ACLF患者的基础病因持续存在，因此此类患者对内科综合诊疗的效果欠佳，往往需要短期内接受人工肝、肝移植等治疗；同时，由于HBV感染可影响患者的全身免疫状态，可诱导多种并发症的发生，此类患者的预后往往不确定。

2001年Kamath等[5]建立了一个数学模型简称MELD，用于判断终末期肝病患者的病情。MELD评分建立之初主要用于预测肝硬化门静脉高压患者采取经颈静脉肝内门体分流术降低门脉高压后的临床转归。由于MELD评分选择的变量均为客观的临床检验指标，且数量有限，在临床工作中应用较为便利，具有较好的准确性，因此被逐渐推广应用于各种终末期肝病的病情严重程度判定和临床预后的预测。本研究结果提示两组患者的MELD评分差异存在统计学意义，死亡组的结果提示MELD分值与病死率明显相关，评分越高，病死率越高，与文献报道结果一致[10]。低钠血症是肝硬化患者临床预后的独立预测因子，在此基础上Ruf等[11]将血清钠和MELD评分结合，建立了MELD-Na模型用于预测终末期肝病患者的临床预后，取得良好的预测价值。其后，在MELD的基础上，多种临床预测模型被建立，其中iMELD模型将血清钠及患者年龄因素纳入，充分考虑患者的整体健康水平；MESO模型对血清钠的权重更为重视，进一步提高了预测的准确性[12]。但由于可影响ACLF患者预后的因素较多，且这类患者的病情变化快，严重程度高，无论哪种量化指标或预测模型对其预后的判断均存在一定的不足。一项纳入了327例乙型肝炎相关ACLF患者的回顾性研究显示，对于乙型肝炎相关ACLF的预后，CTP、MELD、MELD-Na、iMELD等多种評分体系均能对预后做出判断，但预测效能不一，即便是预测效能最高的MELD-Na也仅能达到89%的预测准确性[13]。国内也有研究[14]表明，MELD、MELD-Na、iMELD 3种预测模型对乙型肝炎相关ACLF患者12周预后预测的AUC分别为0.731、0.735、0.773，敏感度均在0.7以下，提示现有的无论哪种预测模型在预测准确性方面仍有一定不足。为了进一步提高预测的准确性，国内许多学者根据乙型肝炎相关ACLF的病情特点先后对现有的预测模型进行了改进并建立了一些新的评价ACLF患者预后的危险因素，但由于这些模型存在样本量偏少、有地域特点、临床资料不完全、合并其他基础疾病等问题，在临床应用中或多或少均有一定的不足而难以得到推广。因此，改进和制订可适用于我国乙型肝炎相关ACLF患者短期预后的预测模型十分必要。

MPV是反映血液中PLT大小的参数，临床上常将MPV用于判断出血倾向、骨髓造血功能以及PLT活化等。一般来说，体积较大的PLT代谢更活跃、酶活性更强。在一些慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病急性发作期，MPV被描述为一种重要的炎症标志物。相关研究证实，在慢性乙型病毒性肝炎中，MPV出现增加趋势，可能与慢性肝病患者易伴发的脾功能亢进及全身免疫状态改变相关。免疫状态的改变和脾脏的滞留破坏，加剧了PLT的破坏，与此同时，骨髓巨核细胞出现了代偿性的增生，最终导致PLT数量减少而MPV增大[15]。此外，转化生长因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）是肝纤维化发生、发展过程中重要的一种细胞因子。活化的PLT是机体TGF-β1的重要来源之一[16]。在一些诱发因素的刺激下，PLT被激活释放TGF-β1，因此，PLT参与了肝纤维化的过程，MPV对肝脏病变的严重程度可起到较好的评估作用。本研究的结果显示：MPV大小与乙型肝炎相关ACLF患者的病死率之间存在明显相关性，患者MPV增大的同时，其病死率也呈增高趋势，与另一项研究[17]的结果一致。本研究中观察到，在肝衰竭早、中、晚期的分期上，MELD评分及MPV大小的差异均存在统计学意义，都可以较为准确地反映肝衰竭病情的严重程度。在MELD评分、MPV与肝衰竭分期相关方面，均为正相关，MELD评分相关性较MPV略高。本研究进一步应用ROC曲线分析发现，三种评分系统和指标AUC均大于0.8，均有较好的预测准确性，Youden指数均大于0.5，预测有一定真实性，均能够较好地预测乙型肝炎相关ACLF患者的短期预后。其中，MPV对乙型肝炎相关ACLF患者3个月预后预测的AUC为0.803，灵敏度为66.5%，特异度为73.0%。MELD评分联合MPV对乙型肝炎相关ACLF患者3个月预后预测作ROC曲线分析，结果显示AUC为0.879，大于单独MELD评分的AUC（0.819）和单独MPV的AUC（0.803），提示应用MELD评分联合MPV检测可提高对乙型肝炎相关ACLF患者短期预后评估的准确性，具有重要意义。

ACLF早期预后的判断对于ACLF治疗方案的制订及后续抢救成功率的提高具有重要意义，因此其相关研究始终是急慢性肝病研究领域的热点问题[18]。但由于ACLF的发病机制复杂、临床表现和并发症表现的多样化以及不同患者个体差异较大等一系列的原因，现有的反映ACLF预后的评价系统或者标志物仍不完善。通过不断引入更能确切反映ACLF病情严重程度和与预后判断相关的标志物，更大样本地验证和完善现有的评估系统很有意义。本研究在原有的MELD评分系统基础上，引入了MPV这一敏感的生物学指标，强调了免疫因素对乙型肝炎相关性ACLF预后的影响，更优于单纯的MELD评分，值得进一步研究。

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（收稿日期：2016-07-30 本文編辑：任 念）