白介素—31与特应性皮炎的相关性研究进展

焦春秀+赵鋆+刘桂芬

【摘要】 白介素-31（interleukin-31，IL -31）是新近发现的一种与皮肤慢性炎症、瘙痒相关细胞因子。特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、慢性自发性荨麻疹、变应性接触性皮炎、结节性痒疹、皮肤原发性淋巴瘤和肥大细胞增多症的患者表现出血清中IL-31水平升高和皮肤中IL-31 mRNA增加，而且血清中IL-31水平与特应性皮炎的活动性相关。在本综述中，笔者总结IL-31与特应性皮炎的相关性研究进展，通过了解其受体和信号通路可以更好地了解AD的发病机制，为开发出新的治疗方法提供思路。

【关键词】 特应性皮炎； 湿疹； 白介素-31； 瘙痒

【Abstract】 Interleukin-31（IL-31） is a newly discovered cytokine associated with chronic skin inflammation and pruritus.Patients with atopic dermatitis，chronic spontaneous urticaria，allergic contact dermatitis，prurigo nodularis，primary cutaneous lymphoma and mastocytosis exhibit increased serum levels of IL-31 protein and elevated IL-31 mRNA in the skin.And，IL-31 serum levels have been reported to be correlate with disease activity in atopic dermatitis.In the present review，we particularly focus on studies investigating the role of IL-31 in atopic dermatitis.We conclude that growing knowledge about IL-31，its receptors and signaling pathways serve to better understand the pathogenesis of atopic dermatitis and may lead to the development of novel treatment approaches.

【Key words】 Atopic dermatitis； Interleukin-31； Eczema； Pruritus

First-authors address：Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.36.039

IL-31属于IL-6细胞因子家族，目前的研究表明，IL-31对慢性炎症的诱导起主要作用[1]，当组织暴露于环境中，IL-31調节适应性免疫和获得性免疫的免疫进程[2]。在不同的皮肤疾病以及炎症性肠道疾病中发现血清IL-31水平升高[3]。此外，IL-31进一步刺激分泌的促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶[4]。

1 IL-31的细胞来源

Dillon等[1]最早从人活化T细胞和小鼠睾丸cDNA文库中分别克隆出人源性和鼠源性IL-31 cDNA，发现IL-31主要表达于激活的Th2细胞，其功能受体为A型IL-31受体（Interleukin-31 Receptor A，IL-31RA）与抑瘤素M受体（oncostatin M receptor，OSMR） 结合组成的异源二聚体复合物。此后的研究证实CD4+T细胞特别是活化的Th2细胞、外周血和皮肤归巢CD45R0 CLA+T细胞是IL-31主要的细胞来源[5]。另一项研究显示，人外周血单个核细胞、巨噬细胞、T细胞、未成熟及成熟树突状细胞经紫外线照射或过氧化氢处理后产生IL-31 mRNA和IL-31蛋白，同时过氧化氢可导致表皮角质形成细胞和皮肤纤维母细胞中IL-31 mRNA的表达适度上调[6]。IL-31延迟嗜酸性粒细胞凋亡，显著激发嗜酸性粒细胞分泌促炎症细胞因子如IL-1β、IL-6以及特应性皮炎相关趋化因子CXCL1、CXCL8、CCL2和CCL18，但对角质形成细胞无影响[5]。Transwell侵袭实验表明，嗜酸性粒细胞和角质形成细胞之间的直接相互需要IL-31诱导的细胞因子和趋化因子的释放[7]。

IL-31受体A（IL-31RA）、GPL130样受体（gp130-like receptor，GPL）和gp130 样单核细胞受体（gp130-like monocyte receptor，GLM-R）为3种不同的IL-31受体变异体[8]，前两种又各有4种不同的剪接变体。活化的单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、背根神经节和角质形成细胞可表达IL-31受体复合物[2]。此外，有报道称原发性嗜酸性粒细胞构成表达IL-31功能性复合物，而且发现皮肤纤维母细胞表达IL-31RA[9]。IL-31与其功能受体复合物IL-31RA和 OSMR结合后，可不同程度的激活JAKSTAT、MAPK和Pi3K/Akt三条通路进行信号转导，发挥生物学功能[10]。

IL-31激活人原代角质形成细胞中STAT-3磷酸化，当IL-31被TLR-2配体或Th1和Th2相关细胞因子预激活后作用增强，CCL2分泌增多。而在特应性皮炎患者的角质形成细胞表现为TLR-2表达受损。这些发现证实IL-31是人原始角质形成细胞中的一个功能角色，而且TLR-2配体与IL-31有一定关联性[11]。endprint

在一项采用多克隆纯化的结核菌素特异的T细胞克隆蛋白衍生物的实验中[12]，IL-31在所有Th2克隆实验中都被表达，但在Th1、Th17、Th22克隆实验中不表达。而当Th1克隆加入IL-4培养后能够表达IL-31，说明这些克隆表达IL-31依赖IL-4的自分泌[12]。而金黄色葡萄球菌外毒素可显著上调单核细胞和巨噬细胞表达IL-31RA，同时IL-31mRNA和IL-31蛋白水平也增加[13]。此外，IL-31增强IL-1β、IL-6和IL-18的分泌，提示在金黄色葡萄球菌外毒素刺激活化的人单核细胞和巨噬细胞中，IL-31具有诱导促炎反应的功能[13]。在后续的研究中，金黄色葡萄球菌外毒素刺激人巨噬细胞后引起IL-31和IL-31受体上调[14]。因此，IL-31来源于多种活化或未活化的免疫细胞。

2 特应性皮炎与IL-31

特应性皮炎又称异位性皮炎、过敏性湿疹，伴有显著瘙痒，反复发作，是急性及慢性炎症混合存在的湿疹性皮肤病。在世界范围内普遍发病，大多出现在出生后的第1年，兒童发病率10%～20%，成人发病率2%～9%[15]。

2.1 IL-31与特应性皮炎病情严重程度相关且参与皮肤瘙痒的进程 IL-31被认为在特应性皮炎的发病机制中起着关键的作用。有研究者发现在AD患者的皮损处发现IL-31升高，而且这些AD患者病情严重程度与血清中IL-31水平呈正相关[16]。而Katarzyna Siniewicz-Luzeńczyk等[17]研究发现AD患儿血清IL-31水平显著高于健康儿童。严重的瘙痒是特应性皮炎的主要症状，IL-31通过活化感觉神经细胞上的IL-31受体导致瘙痒[13]。近来，有研究发现IL-31和胃泌素释放肽参与皮肤瘙痒的进程，在不远的将来可能可以通过监测IL-31和胃泌素释放肽进行瘙痒的评估 [18]。

以往的研究中观察到特应性皮炎患者的血浆或血清IL-31水平升高，不仅是特应性皮炎患者IL-31表达增加，而且在变应性接触性皮炎患者中也增加[19]。在这两种疾病中，IL-31的表达与Th2型细胞因子IL-4和IL-13的表达相关[19-20]。此外，已知的特应性皮炎相关的细胞因子有IL-5、IL-13和TNF-α，以及新发现的重要的细胞因子IL-17。当皮肤接触抗原后IL-17可能是驱动气道炎症反应[21]。对特应性皮炎患者以及变应性接触性皮炎患者皮肤活检发现，不考虑疾病的严重程度及血清IgE水平，IL-31 mRNA水平增加具有统计学意义[19]。另一方面，在特应性皮炎患者血清IL-31水平与疾病的活动性及严重程度相关[20]。

同样，在另一项研究中，调查55例特应性皮炎患者，与对照组相比，IL-31血清水平显著升高[22]。此外，血清IL-31水平与血清总IgE水平和瘙痒的主观强度有关。而且，血清IL-31水平与血清IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、病情严重程度、瘙痒的程度之间的具有特定的关系。在经金黄色葡萄球菌外毒素刺激实验中，经金黄色葡萄球菌外毒素刺激后特应性皮炎患者外周血单个核细胞与健康对照组外周血单个核细胞相比IL-31的分泌明显增加[23]。

在儿童特应性皮炎患者中，与对照组相比，无论是活跃期还是静止期血清IL-31水平显著升高[16]。特应性皮炎病情严重的患者与疾病的严重程度中等或较轻的患者相比，血清IL-31水平显著增高，血清IL-31水平增加与严重程度评分呈正相关[16]。

其他调查结果显示，与其他皮肤病相比，在特应性皮炎浸润细胞中IL-31免疫反应性增加[24]。例如，在特应性皮炎患者炎性浸润的皮肤活检标本中IL-31表达增加，而在其他Th2诱导皮肤瘙痒疾病患者（包括蕈样肉芽肿病、恶性网状细胞血症性红皮病和斑秃）的皮肤活检中IL-31和IL-31RA蛋白的免疫反应性均未增加[24]。

2.2 IL-31间接通过角质形成细胞和次级介质发挥其瘙痒效应 Szegedi等[25]观察到特应性皮炎患者产生IL-31的T细胞数增加，而且在这些患者血液中IL-31水平与CD4+T细胞产生IL-31的频率以及与疾病的严重程度有关。而且，在与嗜酸性粒细胞和成纤维细胞的直接相互作用共培养实验中，经IL-31刺激后显著诱导和增强释放特应性皮炎有关炎症趋化因子CXCL1、CXCL8、CXCL10、CCL2和CCL5，以及促炎细胞因子IL-6[9]。在通过IL-31激发特应性皮炎患者的皮肤点刺试验中， IL-31不能诱导即刻的瘙搔痒反应，IL-31发挥其瘙痒效应是间接通过角质形成细胞和次级介质而并非通过刺激其自身在皮肤神经上的受体[26]。李晓静等[27]用不同浓度的IL-31作用于人角质形成细胞株（Hacat细胞），IL-31作用Hacat细胞后，细胞NT4 mRNA表达和上清NT4含量均增加。提示IL-31可能与Hacat细胞上IL-31受体功能复合物结合影响Hacat细胞功能，促进NT4表达，IL-31可能通过NT4途径参与瘙痒。

2.3 特应性皮炎发病IL-31的表达相关 对整个IL-31基因序列进行测序可证实IL-31的多态性。一项关于特应性皮炎和非过敏性湿疹与IL-31基因变异的关联分析中，证实普通IL-31单体与非过敏性湿疹显著相关[28]。此外，分析外周血单个核细胞（PBMCs）在健康个体中可以诱导IL-31 mRNA的表达兴奋，在某些高度单倍型纯合子个体中，这一现象更为显著，这表明改变IL-31基因表达是一种疾病因素促进因子。有研究表明不同的IL-31多态性与特应性皮炎和非特应性手部湿疹的病情进展有关[29]。在特应性皮炎中，IL-31基因变异频率显著高于的对照组，而且，在变异基因型与中度特应性皮炎病情严重程度相关，中度瘙痒和IL-31基因型之间的关联性有统计学意义[30]。

3 IL-31相关的AD动物模型endprint

IL-31和IL-31受体表达的作用也被研究在动物模型中。NC/Nga小鼠被认为是理想的人类AD模型。在自发性特应性皮炎NC/Nga小鼠模型中，可观察到瘙痒引起的频繁搔抓行为，且高IL-31 mRNA的表达与频繁的搔抓行为有关[31]。此外，高表达IL-31的转基因小鼠出现类似人类的特应性皮炎症状，表现为严重瘙痒性、脱毛、湿疹性皮肤损害[1，32]。而在特应性皮炎小鼠模型中抗IL-31抗体有明显的抑制小鼠搔抓行为的作用[33-34]，再次证明，IL-31调节瘙痒起着重要的作用。同时有研究者通过单一的皮内注射IL-31诱导小鼠持续的搔抓行为[35]。此外，57%自然发生的特应性皮炎的狗检测出血清IL-31水平显著增多，在实验室中对Beagle犬注射IL-31可引起短暂的瘙痒行为[36]。

4 展望

IL-31和IL-31 mRNA水平已在不同的疾病尤其是过敏性疾病进行了深入的研究。在特应性皮炎疾病的研究中，IL-31的表达最主要与瘙痒有关，IL-31水平与特应性皮炎疾病的严重程度显著正相关，但IL-31在特應性皮炎疾病中发挥瘙痒的机制还有待于进一步研究。总之，目前的数据表明血清IL-31和IL-31 mRNA水平是特应性皮炎严重程度的潜在的诊断指标。此外，针对IL-31靶向治疗策略是有望成为治疗特应性皮炎的一种有效方法。

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（收稿日期：2016-10-19） （本文編辑：程旭然）endprint