2型糖尿病与帕金森病关联性的研究现状及治疗进展

张艳君，杨国帅，刘炫君

(中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科，海南 海口 570208)

2型糖尿病与帕金森病关联性的研究现状及治疗进展

张艳君，杨国帅，刘炫君

(中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科，海南 海口 570208)

帕金森病是一种常见于中老年人的慢性中枢神经系统变性疾病，主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性死亡，多巴胺的合成减少，乙酰胆碱的兴奋作用相对增强，而2型糖尿病为胰岛β细胞分泌胰岛素不足或靶细胞对胰岛素不敏感所致的代谢性疾病，通常认为两者为独立的疾病，但最近的一些研究表明两者具有密切的联系。此综述旨在概述帕金森病与糖尿病的相关机制研究现状，同时总结了帕金森病药物治疗新的进展。

帕金森病；2型糖尿病；研究现状；机制

帕金森病(Parkinson's disease，PD)又被称为震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，主要临床症状为静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态异常。最新资料表明，该病平均年龄约55岁，多见于60岁以后，我国65岁以上人群总体患病率为1 700/10万，严重影响了老年人的生活质量水平。帕金森病其病理特点之一是黑质致密部多巴胺能神经元的缺失、多巴胺能神经元区路易小体以及多脑区路易神经突的出现。而糖尿病(diabetes mellitus，DM)则是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害为特点，目前全球T2DM的发病率正迅猛增加。据估计，在2010年，全球范围内成人糖尿病患病率为6.4%，总共约有2.85亿糖尿病患者。而至2030年，患病率预估达7.7%，其中90%是T2DM患者[1]。帕金森宿与糖尿病均好发于中老年，两者发病均与遗传和环境有关，发病率随年龄增长而增高。现就两者之间的关联性研究现况及治疗进展进行综述。

1 研究现状

1.1 分子生物学方面 帕金森疾病和糖尿病在老年性疾病中算是比较普遍的疾病了。很早之前有研究发现两种疾病在分子生物学之间有一定的联系，研究的比较多的分子生物学机制有线粒体以及内质网功能障碍、炎症、葡萄糖代谢的变化。而基因易感性在这两种疾病之间的研究却是少见。最近2年国外已有研究发现PD和DM之间基因方面的联系。较早的是Scheele等[2]研究发现的PINIK在细胞中表达的高低，不仅与帕金森有关，而且在2型糖尿病患者的骨骼肌里也有改变，在2型糖尿病患者细胞中其表达是降低的。Gao等[3]研究发现，AKT编码的蛋白激酶AKT的变化与PD和DM的发病风险呈现正相关。AKT编码的蛋白激酶AKT能够调节细胞存活和代谢，与此同时，AKT的寡核苷酸多态性也能增加帕金森病和糖尿病的共同发病风险。Jain等[4]研究发现帕金森患者中枢神经系统内AKT7基因编码的DJ-1抗氧化蛋白表达下降，其在2型糖尿病患者的胰岛细胞内表达也是下降的，但在非糖尿病患者中却是增长的。另外，基因网络的集成也证实了由478个基因组成的分子集群与帕金森和糖尿病的发病密切相关，这些发现均表明：与2型糖尿病相关的基因可以用来识别与帕金森有关的基因，反之亦然[5]。还有研究进一步揭示：在2型糖尿病和帕金森病患者中有7个基因表达显著异常，其中丝氨酸/精氨酸相关核基质蛋白4剪接因子在帕金森患者的血液和黑质中表达异常，同时发现在这两种疾病中均发生改变的还包括APP基因，通过实验研究发现APP在两种疾病中的表达水平均是上调的，糖尿病患者中APP水平升高是帕金森疾病发生的指示者，血液中APP的表达可用来识别糖尿病患者有发展为帕金森的风险[5]。

1.2 胰岛素和PD的关系 胰岛素是一种重要的神经调质，其与神经退行性疾病联系紧密，而且流行病学统计发现约有60%以上的帕金森患者有糖耐量减低和胰岛素抵抗[6]，Schernhammer等[7]进一步研究发现黑质致密部也存在胰岛素受体，而且在PD患者中其表达水平是下降的，这些都说明胰岛素和PD是具有一定相关性的。Zhou等[8]研究发现胰岛素是通过胰岛素受体的转运快速透过血脑屏障继而进入脑内，胰岛素信号通路下游有两条通路分别是P13K/AKT/GSK-3 B和MAPK通路，这两条通路不仅具有抗凋亡的作用，还具有神经保护的功能：其相关机制是通过保护多巴胺神经元，进而促进多巴胺神经元的存活。而胰岛素信号通路改变可以导致下游细胞的功能发生改变，在帕金森患者中会出现和糖尿病相似的代谢改变，出现内质网应激反应、炎性反应[9]。另外帕金森中胰岛素信号通路表达下调可能与增长的miR-126有关[10]。除此之外，还有研究发现胰岛素对酪氨酸羟化酶的表达及活性具有调节作用，而酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速酶，胰岛素水平的降低，使酪氨酸羟化酶的活性降低，进而影响多巴胺在PD患者的脑组织中的水平。通过对胰岛素增敏药-吡格列酮的研究发现，该药物具有防止黑质多巴胺能细胞功能丧失，改善嗅觉和运动功能的障碍，因此，这也进一步支持胰岛素和PD之间紧密的关联性[11]。

1.3 高血糖和PD的关系 葡萄糖几乎是脑组织的唯一能量来源，能量代谢障碍是中枢系统疾病的重要特征之一，在高血糖的条件下，细胞可以发生一系列反应，现就高血糖和PD的关系进行阐述。高血糖可引起神经系统的损害，主要机制有：氧化应激反应、蛋白质的非酶糖化、多元醇通路激活、二酯酰甘油-蛋白激酶C(PKC)信号传导途径激活。彭磊等[12]研究发现，使SH-SY 5Y模型细胞长期处于高糖状态下，细胞中的多巴胺储量会下降，而丙酮醛浓度明显升高，丙酮醛是糖酵解中一个重要的代谢产物，在高糖状态下，细胞糖酵解代谢旺盛，丙酮醛的产量进一步增加[13]。丙酮醛是多功能团羰基化合(DMCs)，可交联储存多巴胺的囊泡，使囊泡中的多巴胺游离出来，又可与多巴胺反应使多巴胺含量下降[12]。丙酮醛与多巴胺反应生成1-乙酰基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(ADTIQ)，其化学结构与外源性神经毒素MPTP非常相似，通常被认为是一种神经毒素，可对脑细胞产生损害[14]。由此可见，高血糖可以通过影响脑细胞功能，损害神经系统，加快PD发生的步伐。通过对高血糖与PD相关性的进一步研究，有助于阐明PD的发病机制，对指导其临床诊断和防治有重要意义，而且为PD的治疗带来新的希望。

1.4 临床表现方面 糖尿病对帕金森的临床表现的影响可以从运动症状和非运动症状两个方面阐述。

1.4.1 运动症状 合并糖尿病的帕金森患者可能有更严重的运动障碍，在一般老年人中，糖尿病与帕金森的表现是有所相关的，包括步态困难和僵硬。Kotagal等[15]研究发现糖尿病导致帕金森患者运动功能障碍增加可能不是通过加重黑质多巴胺去神经支配而是加强黑质以外的病理机制来完成的。

1.4.2 非运动症状 糖尿病影响帕金森病非运动症状的病理生理机制可能是与血液中胰岛素长期过高导致血脑屏障上胰岛素受体表达下调，进入脑内胰岛素的量下降有关[16]。有研究表明：糖尿病可以使帕金森患者非运动症状数目增加，而合并糖尿病的帕金森患者在嗜睡、抑郁、性功能、知觉与幻觉、胃肠道症状上比无糖尿病的患者发生率明显增高[17]。

2 药物治疗进展

2.1 预防用药 Wahlqvist等[16]研究发现，2型糖尿病是帕金森病的一个危险因素，糖尿病患者发生帕金森病的概率是非糖尿病的2倍，在口服降糖药物的治疗下其概率是1.3倍，然而并非所有的降糖药物都会降低帕金森的发病风险。对于磺脲类药物治疗后，PD发生的风险率是1.57。而口服二甲双胍和注射胰岛素结合使用PD发生的风险率是0.78，若不和胰岛素相结合，单独口服二甲双胍发生的风险率就是0.88。而首先使用二甲双胍然后联合运用磺脲类药物，帕金森的发生风险率只有0.4，因此即使在糖尿病确诊1～4年且帕金森发病的可能性很小的情况下，二甲双胍联合磺脲类的药物使用仍应保持。

2.2 治疗用药 关于帕金森的治疗指南，不同的国家不尽相同，目前我国的用药原则为以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。治疗应遵循一般原则，但也须强调个体化特点，尽量避免或减少药物的副作用和并发症。目前临床上常用的治疗用药有六大类，其分别是抗胆碱能药、金刚烷胺、复方左旋多巴、DR激动剂、MAO-B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂，然而这些药物主要是用于改善运动方面的症状，对于非运动症状没有太明显的效果。有研究表明，对于非运动症状的治疗，血管紧张素及其受体(Ang IV/AT4)、肝细胞生长因子(HGF)相关的药物有一定的作用。Wright等[18]研究发现PD患者脑脊液中HGF水平和同年龄的正常人相比是升高的，HGF已经被证明是一个治疗用药对于神经退行性疾病，其对于神经元的存活也有重要的作用。蒲丽君等[19]研究发现RAS(肾素血管紧张素系统)能够调节脑血流量和保护脑细胞，其在帕金森的发病机制中扮演着一定的角色，血管紧张素IV(Ang IV)是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)C末端的六肽片段。Ang IV具有独特的生物活性，其受体为AT4受体，是一种胰岛素调节的氨基肽酶(IRAP)，广泛分布于哺乳动物的肾上腺、肾、心脏、血管、脑、肺、脊髓、子宫、直肠、膀胱等脏器。笔者查阅相关文献发现AT4受体拮抗剂可以减少发生PD的风险，此外还有一些和胰岛素有关的药物在治疗PD方面也呈现出一定的疗效。目前比较热门的药物研究有两类。第一类有机会发展成治疗PD的抗糖尿病药物是胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP是一种短肽，它由30个氨基酸组成，是由胰高血糖素原基因表达而来，与胰岛素信号有关。它具有维持血糖稳定的作用，其机制是促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌[20]。有研究发现GLP-1受体在中枢神经系统神经元也有表达，起初对于GLP-1受体的研究目的仅仅是用来治疗糖尿病，后来通过深入的研究探索发现GLP-1，GLP-1受体激动剂在动物的帕金森模型中展现出了神经保护的作用[21]。还有研究表明，通过运用基因治疗的方法提供神经营养因子对于帕金森患者的治疗，该研究是通过在一个啮齿动物的帕金森模型中，通过注射因子GLP-1后发现该因子对多巴胺神经元具有保护作用，能够保护多巴胺神经元免受损害[22]。目前已知的较有潜力的药物是艾塞那肽，它是一种人工合成的GLP-1受体激动剂，有研究表明该药物可以增加神经元的活性，增强认知功能以及突触的可塑性[23]。在PD动物模型中,艾塞那肽作用下其行为障碍和生化指标得到明显改善[24]。Aviles-Olmos等[25]研究发现艾塞那肽能够明显改善PD患者的运动症状。第二类对治疗PD可能有效的是胰岛素增敏剂过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂。PPAR激动剂有三类，分别是PPARα、PPARγ和PPARδ，每一类激动剂都有着不同的配体亲和力和组织分布[9]。有研究表明，PPAR激动剂能改善大脑线粒体功能障碍以及神经胰岛素信号通路[26]，在啮齿类动物研究模型中发现PPAR激动剂有神经保护的作用[27]。目前该激动剂目前正在进行临床试验研究中，希望该激动剂将来可用于治疗帕金森病。

3 总结

本文就糖尿病和帕金森病的分子生物学和临床特征之间的相关性研究进行了阐述，糖尿病可以使PD的发病风险大大增加，并且加快PD患者的病情进展。目前在治疗PD方面取得一些进展，然而，患者的预后依然不容乐观，单纯地延缓病情的加剧，而生活质量方面未能得到进一步改善，为此需要寻找新的机制及开启新的治疗模式，与此同时，我们也发现在治疗方面这二者也表现出了极大的相关性，但是此方面的研究尚不完善，我们应着眼于此，为PD的治疗开辟新的路径。

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Current research and treatment progress of relationship between diabetes mellitus type 2 and Parkinson's

disease.ZHANG Yan-jun,YANG Guo-shuai,LIU Xuan-jun.Department of Neurology,Affiliated Haikou Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Parkinson's disease is a common chronic neurodegenerative disease of central nervous system in middle-aged and elderly people.The main pathological changes are degeneration and death of dopaminergic neurons in substantia nigra,decrease synthesis of dopamine,and relatively enhance the excitatory effects of acetylcholine.The type 2 diabetes is a metabolic disease due to the lack of insulin secretion in islet beta cells or the insensitivity of target cells to insulin.It is commonly thought that they are independent diseases,but recent studies have shown that they are closely related.The purpose of this review is to outline the current research of the mechanism of Parkinson's disease and diabetes,and summarize the new progress in the drug treatment for Parkinson's disease.

Parkinson's disease;Type 2 diabetes mellitus;Research status;Mechanism

R587.1

A

1003—6350（2017）19—3202—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.035

杨国帅。E-mail：843229240@qq.com

2016-12-20)