高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液治疗颅脑创伤合并失血性休克的疗效及其脑保护作用

车海江 王 鹏 林 涛

西电集团医院神经外科 西安 710077

高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液治疗颅脑创伤合并失血性休克的疗效及其脑保护作用

车海江 王 鹏 林 涛

西电集团医院神经外科 西安 710077

目的 探讨高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液(hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40，HSH40)治疗颅脑创伤(traumatic brain injury，TBI)合并失血性休克患者的临床效果及其脑保护作用。方法 入选45例TBI合并失血性休克患者，随机分为3组各15例。A组予乳酸林格液(Lactated Ringer's solution，LRS)500 mL，20 mL/min。B组予甘露醇250 mL，15 mL/min。C组予HSH40 250 mL，15 mL/min。3组均予常规急救处理。观察治疗30 min后平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、Glasgow昏迷指数(Glasgow coma scale，GCS)的变化。同时，采用ELISA法检测各组血清S-100B、Nrf2、HO-1的表达。结果 在液体复苏前，3组MAP、HR、GCS均无明显差异(P>0.05)。治疗30 min后，A组MAP、HR较治疗前均明显好转(P<0.05)，但GCS无明显改变(P>0.05)。B组GCS较治疗前均明显好转(P<0.05)，但MAP、HR无明显改变(P>0.05)。C组MAP、HR、GCS较同组治疗前均明显好转(P<0.05)。液体复苏前，3组血清S100B、Nrf2、HO-1表达均无明显差异(P>0.05)。治疗后，A组、B组血清中S100B、Nrf2、HO-1表达与同组治疗前比较，均无显著性差异(P>0.05)。C组血清中S100B、Nrf2、HO-1表达与同组治疗前比较，均有显著差异(P<0.05)。结论 在抢救TBI合并创伤失血性休克患者中，HSH40具有良好的抗休克作用，迅速、有效，同时具有脑保护作用，其机制可能与激活Nrf2，上调HO-1的表达有关。

颅脑创伤；休克；液体复苏

颅脑创伤(traumatic brain injury，TBI)是急诊科常见的一种危重症，近年来虽在早期救治方面取得了一些进步，但其病死率仍居高不下[1]。国内报道显示，TBI合并失血性休克患者的病死率高达42.84%[2]，而TBI合并休克患者病死率占创伤性死亡的68.4%[3]。 TBI患者往往颅内压显著增高，如合并创伤失血性休克，由于低血压导致的脑灌注压进一步减低，加重了脑组织缺血缺氧，诱发继发性脑损害，故必须同时治疗颅内高压和失血性休克。研究显示，高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液(hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection，HSH40)在有效纠正猪脑外伤合并失血性休克平均动脉压的同时，可降低颅内压，提升脑灌注压，恢复性增加脑血流量，改善脑氧供平衡[4]。本研究探讨HSH40治疗TBI合并创伤失血性休克患者的临床疗效及其脑保护作用的机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择陕西省西安市西电集团医院2012-01—2014-12院前急救的TBI合并创伤失血性休克患者共45例。入选标准：符合创伤性休克诊断标准[5]；均合并TBI；年龄16～50岁；损伤严重程度评分(ISS评分)>16分。排除标准：骨盆骨折和腹部外伤腹腔脏器破裂；合并严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能障碍；合并内分泌、血液系统疾病；药物过敏。采用数字随机法将45例患者随机分为A组、B组、C组各15例。3组性别、年龄、休克程度、创伤严重度评分(injury severity score，ISS)、Glasgow昏迷指数(Glasgow coma scale，GCS)等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2 治疗方法 A组予乳酸林格液(Lactated Ring-er's solution，LRS)500 mL，20 mL/min。B组予甘露醇250 mL，15 mL/min。C组予HSH40 250 mL，15 mL/min。3组均予常规抢救措施，如监护生命体征、创伤局部包扎止血固定、保持呼吸道通畅、适当体位保暖等。

1.3 疗效评价

1.3.1 液体复苏的临床疗效：评价3组治疗前及治疗30 min后的平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、GCS的变化。

1.3.2 血清学检测：所有患者于治疗前及治疗30 min后采血4 mL，分离血清，-70℃冻存待检。采用人血清S100B、核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)、血红素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)ELISA试剂盒进行检测，购至上海蓝基生物有限责任公司。操作步骤严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 3组疗效比较 液体复苏前，3组MAP、HR、GCS均无明显差异(P>0.05)。治疗30 min后，A组MAP、HR较同组治疗前均明显好转(P<0.05)，但GCS无明显改变(P>0.05)。B组GCS较同组治疗前均明显好转(P<0.05)，但MAP、HR无明显改变(P>0.05)。C组MAP、HR、GCS较同组治疗前均明显好转(P<0.05)。见表2。

表2 3组临床疗效比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.2 3组血清S100B、Nrf2、HO-1表达比较 液体复苏前，3组血清S100B、Nrf2、HO-1表达均无明显差异(P>0.05)。治疗后，A组、B组血清中S100B、Nrf2、HO-1表达与同组治疗前比较，均无显著性差异(P>0.05)。而C组血清中S100B、Nrf2、HO-1表达与同组治疗前比较，均有显著差异(P<0.05)。见表3。

表3 3组血清S100B、Nrf2、HO-1表达比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

TBI是导致残疾和死亡的重要危险因素，而休克可通过缺血、氧自由基、细胞凋亡等机制导致继发性脑损伤，进一步加重TBI[6]。S100B蛋白对颅脑损伤有高度敏感性和特异性，是目前较公认的评价脑损伤程度的血清学标志物[7]。血清S100B蛋白在伤后6 h内会急剧上升，血清S100B蛋白越高，提示患者颅脑损伤的情况越严重[8]。

TBI由于脑出血以及血脑屏障破坏等可导致脑组织炎性因子表达增加，抗炎和促炎反应失衡，引起炎性级联反应，诱导白细胞介素和次级炎性介质的合成(如脂质过氧化物、氧自由基等)，最终加速神经细胞死亡[9]。研究表明，Nrf2/HO-1信号途径在缺血缺氧后脑组织损伤中发挥抗氧化损伤的作用[10]。Nrf2是内源性拮抗氧化应激反应的关键细胞因子。Nrf2被氧自由基、抗氧化剂等激活后，进入细胞核内与抗氧化物反应元件(antioxidant response elements，ARE)结合，上调效应蛋白HO-1等抗氧化酶的表达，最终拮抗氧化应激反应。HO-1是调控血红素降解的限速酶，是重要的内源性抗氧化蛋白酶。研究显示，上调HO-1表达可增强神经元对氧化应激的耐受性[11]。

TBI合并并创伤失血性休克患者液体复苏成功的关键在于既要快速控制休克以保证有效灌注压，又要降低颅内压以预防脑水肿[12]。临床上输入大量等渗液体进行复苏往往会加重脑水肿，而甘露醇、呋噻米等常规脱水药物处理脑水肿时，又会降低有效循环血量，减少脑组织血流灌注[13-14]。研究显示，采用6%羟乙基淀粉130/0.4液体复苏对创伤性脑损伤合并失血性休克大鼠具有脑保护作用[15]。大量研究表明，高渗盐水有明显的抗休克作用，并在多种脑损伤的情况下取得不亚于甘露醇的降低颅内压效果，但其作用时间较短。然而，当高渗盐水复合羟乙基淀粉时，上述作用时间可明显延长[16]。 HSH40是一种高渗晶胶混合液，含4.2%的氯化钠和7.6%的羟乙基淀粉，具有最合适的晶胶比例，具有既能改善血容量不足状态、稳定循环、细胞和组织水肿少，且见效快、维持时间长的优势[17]。

本研究结果表明，HSH40治疗TBI合并创伤失血性休克患者既有明显抗休克作用，还能改善颅脑损伤的症状。同包龙等[18]研究结果一致。本研究血清学结果显示，采用HSH40注射液复苏TBI合并创伤失血性休克患者，可明显减低患者血清S100B蛋白的表达，提示具有良好的脑保护作用；同时，可明显升高患者血清Nrf2、 HO-1蛋白的表达，提示可能通过激活Nrf2/ HO-1信号途径而发挥作用。

综上，在抢救TBI合并失血性休克患者中，HSH40具有良好的抗休克作用，迅速、有效。同时具有脑保护作用，其机制可能与激活Nrf2、上调HO-1的表达有关。

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(收稿2016-04-25)

Curative effect of hypertonic sodium chloridehydroxyethyl starch 40 injection in the treatment of traumatic brain injury combined with hemorrhagic shock and its brain protective mechanism

CheHaijiang，WangPeng，LinTao

DepartmentofNeurosurgery，XidianGroupHospital，Xi’an710077，China

Objective To observe curative effect of hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection(HSH40) in the treatment of traumatic brain injury(TBI) combined with hemorrhagic shock and its brain protective mechanism.Methods The selected 45 TBI patients with hemorrhagic shock were randomly divided into three groups，15 cases in each group.Group A received Lactated Ringer’s solution(LRS) 500 mL at the drip speed of 20 mL/min，group B received mannitol 250 mL at the drip speed of 15 mL/min and group C received HSH40 250 mL at the drip speed of 15 mL/min.All three groups were given first aid treatment.Thirty minutes after treatment，we observed and recorded the changes of mean arterial pressure(MAP)，heart rate(HR)and Glasgow coma scale(GCS)scores.At the same time，we used the ELISA method to detect the expressions of serum S-100B，Nrf2 and HO-1.Results Before liquid resuscitation，MAP，HR and GCS showed no significant differences in three groups(P>0.05)，but thirty minutes after treatment the former two indicators were improved in group A(P<0.05) while the GCS showed no obvious changes(P>0.05).The group B presented better improvement after treatment in GCS scores(P<0.05)，but in neither MAP nor HR(P>0.05).In addition，MAP，HR and GCS scores in group C were significantly better improved after treatment(P<0.05).After treatment，the expressions of serum S-100B，Nrf2 and HO-1 showed no significant changes in group A and group B(P>0.05)，but disclosed significant changes in group C(P<0.05).Conclusion During the period of emergency treatment for TBI combined with hemorrhagic shock，HSH40 has a rapid anti-shock effect.Meanwhile，HSH40 has a cerebral protective effect，which may be related to activation of Nrf2 and up-regulation of the expression of HO-1.

Traumatic brain injury；Shock；Fluid resuscitation

R651.1+5

A

1673-5110(2017)04-0008-04