降压药ACEI的故事

□文/王宁夫 主任医师杭州市第一人民医院

降压药ACEI的故事

□文/王宁夫 主任医师杭州市第一人民医院

ACEI，化学名叫血管紧张素转换酶抑制剂，是一类优秀的降压药物，也是能提高高血压患者生活质量的一类降压药。ACEI的发明是一个经历过一个多世纪的神秘故事，也是许多曾经为此奉献一生的各国科学家走过的一条励志之路。ACEI的发明推动着医学的进步，给人类带来健康，挽救了无数高血压、心衰、肾脏病患者的生命。时至今日，ACEI仍然是治疗高血压的最好药物之一。

肾素的发现

说到高血压的药物治疗，就不得不说到肾素的发现。1813年，有个叫托马斯·杨的英国物理学家，光的波动学说的奠基人之一，同时又是一个热衷于医学研究的科学家，在他的《医学文献介绍及实用疾病分类学》著作中第一次把高血压列为疾病。尽管如此，仍然提不起人们对高血压的兴趣。直到1896年，一位名叫里瓦罗基的意大利的儿科医生发明了第一个袖带立柱式血压计，可以简便测量血压时，人们才开始关注高血压的问题。而肾素恰恰就是在那个时期被发现的。发现肾素的是一位一生两次获得诺贝尔奖的科技巨人，罗伯特·蒂格斯泰特。

蒂格斯泰在发现肾素之前，曾经与一个备受世人瞩目的医生交流过，这位医生是个颇具传奇色彩的历史人物，他的许多发现，要么前所未有，要么争议重重。他就是19世纪发现脊髓半侧横断综合征，并以他的名字命名为Brown-Sequard综合征的布朗·塞卡医生，一个敏锐的观察者和实验者。布·塞卡曾经发现器官的提取物具有激素的作用，可以在血液里发挥特殊的生理作用。与神经生理和循环生理相比，内分泌的生理学进展较晚。有人认为布朗·塞卡医生是第一个提出激素概念的人。他发现切除双侧肾上腺的人很快就会因为低血压、感染、衰老而死亡，而注射肾上腺的提取物后会延缓病情的恶化。因此他提出肾上腺可能是一个分泌激素的器官。他的论断后来被证明是正确的。

或许受布朗·塞卡医生激素研究的影响，1898年，罗伯特·蒂格斯泰与他的学生将动物的肾脏碾碎、离心，将极小剂量的提取物注射到动物体内，立即使血压明显升高。进一步研究发现，肾皮质和肾静脉血中含有这种物质，而肾髓质和动脉血及尿里不含有这种物质。这种物质的收缩血管作用不依赖于肾脏的交感神经。蒂格斯泰特把它称为具有收缩血管作用的肾素，但对它的机理一无所知。

缓激肽的发现

ACEI故事里的另一个主角是发现缓激肽的科学家——圣保罗大学医学院药理系主任毛里西奥·罗查·席尔瓦教授。

1939年，毛里西奥发现把蛇毒的提取液注射到动物体内后，可见组胺和乙酰胆碱释放，肠道平滑肌收缩、血管扩张、血压下降，说明蛇毒的提取液里有一种能够促进组胺和乙酰胆碱释放的物质。一段时间内，他曾认为它可能是一种酶或具有酶作用的物质，但是在拮抗了组胺和乙酰胆碱作用之后，它仍然可以促使肠道产生强烈的收缩。他开始相信这正是他要寻找的新东西。在以后的若干年，他的主要研究是关于组胺和蛋白水解酶。1948年，毛里西奥成功地从蛇毒中提取出那个缓慢起效的肽结构物资，即缓激肽。

毛里西奥·罗查·席尔瓦教授本人和当时的学术界同仁对缓激肽的发现寄托着极大的希望，认为一个新型的降压药物即将诞生。然而，遗憾的是，缓激肽制剂在血液里半衰期很短，几分钟后就完全失效了。后来，人们才认识到缓激肽是一类局部激素，在组织中失效缓慢，作用持续时间长，而在循环中，一旦流经肺部就被肺组织中的蛋白水解酶分解失活。尽管如此，缓激肽作为激肽系统的基石，在炎症和疼痛领域，带来许多研究兴趣。人们很快对激肽系统有了更多的发现，也为后来ACEI的发现点燃了指路明灯。

缓激肽增强因子的发现

1965年的一个礼拜天，研究员圣迭戈·费雷拉终于在蛇毒的提取液里找到一种可以增强缓激肽作用的肽类物质，他把它命名为缓激肽增强因子（BPF）。当他拿着试验结果兴奋地向毛里西奥·罗查·席尔瓦教授汇报时，毛里西奥·罗查·席尔瓦教授安静地坐在办公桌后面，摇摇头，用教训的口吻说：“小伙子，你还太年轻，不可能一下子发现我们十几年来一直在寻找的新东西。”他拉开抽屉，取出一个装有几克透明液体的小瓶递给圣迭戈·费雷拉，继续说：“这是我以前从巴西蝰蛇的蛇毒里提取的肽类物质，如果你用它找到你说的BPF，我就相信你。”

圣迭戈·费雷拉马上回到实验室，用这份标本做了第一个正式实验。那天，同事们全都到场紧张地观摩他的操作，他熟练地从毛里西奥·罗查·席尔瓦教授给他的蛇毒提取液中提取出BPF，与缓激肽一起注射到实验动物的体内，缓激肽的药效立刻增强了几倍，作用持续时间也延长了许多。实验成功了，毛里西奥·罗查·席尔瓦教授激动地说：“我简直不敢相信，我们研究了二十多年没成功的实验，而你仅用了四年的时间就做成了。祝贺你！”圣迭戈·费雷拉谦虚地说：“毛里西奥·罗查·席尔瓦教授，您说错了，不是四年，是您带领我们经历了二十七年的研究里程。我是站在巨人肩膀上的后继者。”全场的同事长时间热烈地鼓掌欢呼。

缓激肽是激肽系统的重要成员，发现了缓激肽就为后面认识激肽系统提供重要线索，BPF的发现等于对激肽系统的认识又推进了一步。当然，就圣迭戈·费雷拉和他的同事来说，他们当时还认识不到这一点。他们只是把BPF看成是一个具有促进缓激肽活性的物质。随后，他们又发现，BPF其实具有两个功能，一是增强缓激肽的作用，另一个是抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的作用，随着BPF的构型不同，功能也不同。这不就是ACEI的作用吗？可惜，当时人们还不知道ACE的存在，所以，圣迭戈·费雷拉对BPF意义的认识也仅局限于高血压的治疗。BPF可以用于治疗高血压了吗？然而，遗憾的是，BPF在人体内的命运与缓激肽相同，存在时间很短暂。后来才发现，BPF很快就被血液里的血管紧张素转换酶（ACE）、氨肽酶（APP）、梭肽酶（CPN）分解掉。后来的研究也证实，BPF本身就是一种ACEI，只不过因为当时人们还没有发现肾素血管紧张素系统，所以圣迭戈·费雷拉和他的同事识别不出它的真实身份。遗憾的是，在距离ACEI仅一步之遥的时候，研究止步不前了，圣迭戈·费雷拉因此与诺贝尔奖檫肩而过。

ACEI的诞生

ACE是血管紧张素转换酶，ACEI是ACE的抑制剂，没有ACE就没有ACEI，因此有人说ACE的发现是ACEI发明的第一步。ACE的发现点燃了ACEI的曙光。

1954年，伦纳德T·斯凯格斯从马血浆里首次发现了ACE，并发现此酶能催化血管紧张素Ⅰ水解去掉羧基端二肽，生成具有收缩血管作用的血管紧张素Ⅱ。至此，肾素-血管紧张素系统的线路已经完全清晰了，ACE是血管紧张素Ⅱ生成的关键酶。这个发现为后来的研究探索出一条新路。

故事到此既没结束，也没发生神奇的转折，时光停留了十几年，没有人把缓激肽和血管紧张素Ⅱ两者联系在一起。直到1967年，英国皇家学院的一个叫KevinK.F.Ng的研究者和他的老师约翰罗伯特·维尼（JohnRobertVane）教授，意外地发现了一个奇怪的现象，促进血管紧张素I转变成血管紧张素Ⅱ的酶，与分解缓激肽的酶是同一个酶。这个酶就是ACE！这个发现十分关键，ACE像一座桥梁把缓激肽和血管紧张素Ⅱ联系在一起。一边是收缩血管升高血压的肾素、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ系统，另外一边是扩张血管降低血压的激肽原、激肽和缓激肽系统，中间的ACE同时调节两者的平衡。Kevin K.F.Ng的研究第一次揭示了血管紧张素Ⅰ在ACE作用下转变为血管紧张素Ⅱ的过程是在肺脏中进行的。

血液里既然有ACE，就一定还有一种ACE的抑制物质，既增强缓激肽系统，又抑制血管紧张素Ⅱ的生成，对血压进行调解。怎么寻找这个物质呢？第一个提出这个问题的是KevinK.F.Ng的导师维尼。维尼教授因为发现阿司匹林具有抗血小板作用而获得诺贝尔奖。维尼（Vane）这个名字在英语中是风向标的意思，而维尼教授的脑子确实如同风向标一样的敏感。维尼教授从学生KevinK.F.Ng的研究中看到了一条重要的科技信息，如果能找到那个抑制ACE的物质，将有可能开发一种新型的降压药物。既然巴西的药理学家圣迭戈·费雷拉已经在蛇毒里发现了一种能够增强缓激肽作用的肽类物质，说明距离研制ACE的抑制剂已经不远了。当看完巴西人的多年研究后，维尼教授几乎肯定，巴西人发现的BPF就是他要寻找的ACE抑制剂。

ACEI是一盏医学科学明灯，为数亿高血压患者带来健康的福音。

编辑/赵湘