母胎界面树突状细胞功能的研究进展*

张 青， 董浩旭， 钟志艳， 黄光英， 杨 薇

华中科技大学同济医学院附属同济医院 1中西医结合研究所 2生殖医学中心，武汉 430030

综 述

母胎界面树突状细胞功能的研究进展*

张 青1， 董浩旭1， 钟志艳1， 黄光英1， 杨 薇2

华中科技大学同济医学院附属同济医院1中西医结合研究所2生殖医学中心，武汉 430030

妊娠； 树突状细胞； 母胎耐受； 胎盘植入； 血管生成

树突状细胞(dendritic cell，DC)是目前所知功能最强大的抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)，人类和鼠的DC均来源于骨髓造血干细胞，根据其前体不同可分为髓系DC(myeloid DC，MDC)和淋巴系DC(lymphoid DC)，人体淋巴DC因其前体具有浆细胞的结构特征，又被称为浆细胞样DC(plasmacytoid DC，PDC)[1]。DC广泛分布于各组织器官中，在不同的组织微环境中表现出不同的表型特征、成熟状态和生物学功能，它是沟通固有免疫与适应性免疫应答的桥梁，是机体免疫调节和免疫耐受的调控核心[2]。

母胎界面是哺乳动物母体组织与侵入蜕膜的绒毛膜外滋养细胞紧密接触的部位，聚集了包括自然杀伤细胞(natural killer cells，NK)、巨噬细胞、T淋巴细胞与少量DCs、B细胞在内的多种免疫细胞群[3]，1983年，Sutton等[4]首次研究表明人类母胎界面的表达人类白细胞相关抗原-DR(human leukocyte antigen-DR，HLA-DR)的细胞即为DC。DCs在母胎界面免疫细胞群中仅占1%～2%，散在分布于子宫蜕膜中，但其在妊娠期子宫免疫系统中起到至关重要的“哨兵”作用，具有免疫激活与免疫耐受的双重功能，既防御病原体入侵母体，又可抑制母体免疫系统对胎体抗原的排斥[5]，是维持母胎界面免疫平衡的重要细胞之一。此外，在胚胎植入、蜕膜化、血管生成、胎盘形成等妊娠生理过程中，母胎界面DC同样发挥着重要的非免疫学功能。

1 母胎界面树突状细胞的特征

1.1 母胎界面树突状细胞的亚群与表型

2003年，Gardner等[6]首次辨别、描述了人类蜕膜DC(decidual DC，dDC)的表型特征，根据是否表达HLA-DR与白细胞谱系特异性标志，分离出髓系来源的HLA-DR+CD11c+Lin-DCs，表型为HLA-DR+CD11c+DEC-205+CD40+，低表达CD86、CD40呈未成熟状态，其中DEC-205被认为是人蜕膜DC的特异性识别标志。2008年，Ban等[7]根据3种不同的血液树突状细胞抗原(blood dendritic cell antigens，BDCA)将人类妊娠早期dDC分为3类，即BDCA-1+CD19-CD14-MDC1，BDCA-3+CD14-MDC2与BDCA-2+CD123+PDC。其中MDC1低表达HLA-DR、CD86与CD80，并表达有助于维持DCs耐受能力的免疫球蛋白样转录因子-3(Ig-like transcript 3，ILT3)；MDC2数量最多，表达ILT3，但不表达Fc受体，缺乏免疫球蛋白介导的抗原摄取能力；PDC可诱导T细胞分化为Th2细胞，蜕膜中产生IL-12的PDC比例明显低于外周血，有助于减少蜕膜中IL-12分泌水平以促进Th2型反应为主的免疫平衡。2014年，Gorvel等[8]在妊娠后期胎盘中分选出CD14-CD11c+dDCs，表达BDCA-1、去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)、凝集素-1、DC-SIGN、Toll样受体2、4(Toll-like receptors，TLR2、TLR4)，提示dDCs未成熟并可识别相关细菌糖蛋白，dDCs基因序列中含有丰富的雌、孕激素调控基因、编码免疫调节细胞因子相关的基因，有助于增强妊娠免疫耐受，但在某些病理情况下也可导致病原体在胎盘内的复制。

1.2 母胎界面树突状细胞表面标志与成熟状态的关系

人类蜕膜DCs表现出3种不同的成熟状态，未成熟DC-SIGN+DCs(即CD209+DCs)、成熟CD83+DCs以及介于两者之间的呈激活态但未成熟的DEC-205+DCs，早期妊娠蜕膜中以DC-SIGN+DCs数量较多，散在分布于子宫蜕膜基质以及内皮血管附近[9]。

CD83是人类成熟DC(mature DC，mDC)表面标志，由Kammerer首次从人类妊娠早期蜕膜中分离出具有免疫激活性的CD83+DCs[10]。mDC与高流产率有关，在CBA/J3 DBA/2J小鼠模型中，脂多糖诱导Th1细胞因子可致小鼠流产率增加，同时诱导DC分化成熟，高表达主要组织相容复合物Ⅱ类分子(major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ)共刺激分子CD83与CD80、细胞间黏附分子-1[11]。在复发性流产妇女的子宫蜕膜中，妊娠第8周CD83+DC明显多于正常妊娠妇女[12]，激活状态的mDC可消除母体对父系抗原的免疫耐受，从而引起对胎儿的排斥反应。

CD209，又被称为DC特异性捕获ICAM分子的非整合素(dendritic cell specific ICAM-grabbing non integrin，DC-SIGN)，是人类未成熟DC(immature DC，imDC)或低激活状态DC的标志。相比mDC，imDC表达MHC-Ⅱ、CD80与CD86均较低，向淋巴结迁移、激活初始T细胞的能力受到抑制；小鼠imDC表达CD200 Ⅱ型受体，与滋养细胞表面具有妊娠保护功能的糖蛋白CD200结合，可诱导产生具有免疫抑制作用的CD4+CD25+调节性T细胞群[13]。Geijtenbeek等[14]观察到DC-SIGN+对属于NK细胞谱的大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocytes，LGLs)有较高亲和力，两种细胞的相互作用可避免DC与T细胞接触触发的免疫应答，LGLs产生白介素-10(interleukin，IL-10)等细胞因子又可抑制DC成熟。Olivares等[15]发现在正常妊娠妇女蜕膜中主要为未成熟的SIGN+DC，高表达CD11c(髓样DC表面标志)，低表达CD123(浆细胞样DC表面标志)与CD83(成熟髓样DC表面标志)；自然流产妇女蜕膜中SIGN+DC细胞数比例明显低于正常妊娠妇女，且SIGN+DC细胞附近的CD56+NK细胞数量也明显减少。imDCs受蜕膜高水平IL-10刺激、并上调膜结合型人白细胞抗原G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)与ILT2、ILT4表达可分化为新的耐受型DC-10[16]，特征为产生大量IL-10并高表达HLA-G，主要作用于调节性T细胞的诱导激活。

2 母胎界面树突状细胞的功能

2.1 树突状细胞诱导的妊娠免疫耐受

胚胎组织因表达父系基因编码的多态性MHC抗原而被视为半同种异体移植物，然而在正常妊娠中，母体免疫系统对胎儿存在免疫耐受。现代辅助生殖技术证实，即使是完全与母体无遗传性的赠卵胚胎移植到母体，仍能成功受孕，说明不仅仅是半同种异体，即使是完全的同种异体也能诱导母胎免疫耐受。作为重要的免疫调节细胞，母胎界面DC诱导妊娠免疫耐受主要表现在以下几个方面。

2.1.1 树突状细胞调控Th1/Th2型细胞因子平衡细胞因子与妊娠的维持、排斥密切相关，Th1型细胞因子(IL-2，TNF-α，IL-12，IFN-γ，IFGN)表现为增加流产率，Th2型细胞因子(IL-10，IL-3，IL-4)则与妊娠保护相关[17]。小鼠淋巴系CD8α+DC生成大量IL-12，诱导产生Th1型免疫反应、激活CD8+T淋巴细胞，而髓系CD8α-不能生成大量IL-12，倾向于诱导Th2型免疫应答[18]。在正常妊娠早期(5.5 d)小鼠子宫CD8α+DC暂时性增加，IL-10含量较低，可能是由于围着床期胎体抗原刺激子宫CD8α+DC产生的Th1型细胞因子，更有利于维持胚胎植入和血管生成阶段的炎性环境。随后则转向对炎性反应的抑制，即由Th1型转向以Th2型免疫反应为主导的状态，蜕膜未成熟的髓系CD8α-DCs产生较高水平的IL-10，使Th2型细胞因子占主导作用，IL-10水平显著高于IL-12[19]。IL-10是重要的免疫抑制因子，介导胚胎滋养细胞与母体蜕膜细胞间的对话，发挥妊娠保护作用，表现为抑制T淋巴细胞激活、诱导调节性T细胞增殖、抑制DC分化、维持DC的未成熟表型[9，20]。

与小鼠相似，人类早期妊娠蜕膜中以髓系来源的imDC为主，诱导偏向Th2型免疫反应[21]。早期研究表明外周血中MDC受TNF-α或CD40L刺激产生较高水平的IL-12驱使T细胞分化为Th1，但在蜕膜中能够产生IL-12的MDC与PDC数量均明显减少，即使用脂多糖、CD40L等刺激蜕膜DC，其产生IL-12水平仍明显低于外周血MDC[22]。现代基因芯片技术发现dDCs与生成IL-6、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)有关的基因表达明显下降，TLR激动剂刺激dDCs生成IL-6、IL-12 p70的水平均较低，表明dDCs对炎性受体激动剂呈低反应性[8]。后续2项研究发现，人类滋养细胞可产生胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)[23]、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)与单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)[24]，刺激DC产生较多的IL-10，而IL-12、TNF-α生成明显减少，有助于诱导调节性Th2型免疫反应。

2.1.2 树突状细胞促进调节性T细胞的增殖 正常妊娠蜕膜中含有较外周血更高比例的Fox3+调节性T(regulatory T，Treg)细胞，以Helios-适应性Treg(adaptive Treg，iTreg)细胞为主，iTreg在诱导黏膜免疫耐受中有重要作用，蜕膜作为妊娠期子宫黏膜面，其特有的细胞群DC-SIGN+APCs也有促进iTreg增殖的能力，蜕膜DC-SIGN+数量在妊娠中期达高峰，与Treg增殖高峰时期同步[25]。Guerin等[26]提出了耐受型DCs将T细胞应答转向Treg细胞表型、刺激Treg增殖发挥抑制性功能的关键步骤：首先是精液刺激母体生殖道类炎性反应使DCs募集于子宫内膜与宫颈组织；其次，耐受型DCs处理来自父系的胎体抗原，刺激子宫T细胞迁移至引流淋巴结；最后，来自母体血循环的iTreg在特定趋化因子的作用下被募集至蜕膜组织，发挥免疫抑制作用。蜕膜DCs促进Treg细胞的增殖，推测其机制与DCs表达HLA-G、ILT4有关，体外APCs转染HLA-G1基因可以诱导免疫抑制性T细胞产生，ILT4则在IL-10存在时发挥促Treg细胞增殖的作用。耐受型DC-10，可通过IL-10依赖的ILT4/HLA-G通路使初始CD4+T细胞转变为Tr1细胞，即适应性IL-10生成Ⅰ型Tregs，并与其他调节性T细胞如CD4+CD25+FOXP3+Tregs共同作用于维持母胎免疫耐受[16]。

2.1.3 树突状细胞与NK细胞的相互作用 人类妊娠早期蜕膜中数量最多的白细胞为CD3-CD16-CD56bright++NK细胞，可发挥细胞毒作用抑制滋养细胞向蜕膜的入侵，同时滋养细胞表达HLA-G抑制NK的细胞毒活性[27]。子宫iDCs促进早期妊娠蜕膜中NKs的募集、增殖与分化，并通过相关炎性细胞因子如IL-12等，促进子宫NKs释放IL-10，以抑制iDC的成熟与IL-12的分泌，形成负反馈防止蜕膜局部过度的炎性反应[28]。iDC产生的IL-15促进NK增殖的同时也增加其抑制性受体表达如CD94/NKG2A，可隐蔽滋养细胞表达的人白细胞抗原E(human leucocyte antigen-E，HLA-E)，避免NK细胞毒性对滋养细胞的攻击；iDCs诱导蜕膜NK细胞产生干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)，可反过来促进蜕膜DCs抑制性分子的表达，如吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)，进一步促进蜕膜Treg细胞的形成[29]。Olivares等[30]从人类蜕膜分离的细胞悬液中，证实了有DC-SIGN+与CD56+细胞对的存在，并且一些DC-SIGN+细胞表现出凋亡细胞的“沸腾”形态与多叶核特征，这可能是uNK引起DC凋亡而介导的一种免疫耐受机制，目的在于使DC局限于蜕膜中，抑制DC成熟与迁移至局部淋巴结、激活效应T细胞的能力。蜕膜耐受性DC-10与DC-SIGN+DCs均表达HLA-G，作用于NK细胞表面受体如KIRDL4、ILT2，可抑制NK细胞活性，这与滋养细胞表达HLA-G以抑制NK细胞毒性的机制一致[16]。Tirado-González等[28]在小鼠子宫DCs扩增、NKs缺失(↑DCØNK)的胚胎植入处发现PF4(一种刺激中性粒细胞的募集与激活、与局部过度炎性反应有关的趋化因子)表达增加、DC表达促炎性反应有关的基因Cxcl10、spp1、Clec7a增加，表明子宫DCs的扩增本身并非不利于妊娠，但在同时伴有NKs缺失情况下可诱导免疫激活性DC形成、加重炎性反应而导致妊娠失败。

2.2 树突状细胞在妊娠早期蜕膜化中的作用

胚泡附着于子宫内膜后，激发植入部位附近的子宫基质细胞增殖，并启动特殊的细胞分化过程，称为蜕膜化。正常妊娠小鼠子宫蜕膜化同时往往伴随有CD11c+DCs数量的增加，而因DCs缺乏导致早期妊娠失败的模型小鼠表现出明显的蜕膜发育不良，包括内膜基质细胞增殖低下、系膜与系膜室异常增生以及胚胎植入部位血管生成障碍[3]。Blois等[31-32]体外实验将妊娠鼠的滋养细胞与DC、NK细胞、子宫细胞共培养，发现只有在DC与NK细胞同时存在的情况下滋养细胞才可增加子宫细胞的增殖速度，首次证实了蜕膜化过程中DC与NK细胞的协同作用；uNK细胞并不直接影响基质细胞的分化，DCs可直接促进蜕膜基质细胞的增殖与分化，同时通过上调IL-15促进uNK增殖与成熟，进而在IFN-γ作用下诱导蜕膜血管重塑与生长以保证蜕膜发育的组织供血。

树突状细胞与蜕膜基质细胞之间的作用是相互的，小鼠妊娠早期DCs局限于子宫蜕膜中且密度低，蜕膜DCs自身虽保持有成熟与迁移的能力，但蜕膜的特殊作用抑制其迁移至子宫局部淋巴结：①蜕膜基质细胞生成的细胞外基质不能够为DCs迁移形成有效的“支架”；②透明质酸与DC表面受体CD44的相互作用参与DCs迁移过程，而蜕膜细胞外基质中的透明质酸含量较低；③蜕膜形成物理屏障，增加蜕膜DCs与子宫肌层的距离，使DCs不受子宫基层淋巴管产生的趋化因子CCL21的信号刺激[33]。此外，蜕膜基质细胞可通过增加IDO、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)水平抑制单核细胞分化为DCs[34]，以及生成巨噬细胞抑制性细胞因子MIC-I抑制DCs成熟，有助于免疫耐受的维持[35]。

2.3 树突状细胞调控母胎界面血管生成

研究证实人类蜕膜DC-SIGN+DC表达血管内皮生长因子的受体VEGFR1与VEGFR2，主要分布于子宫血管附近，体现了DC产生VEGF以及促进血管生成的能力[36]。Krey等[37]利用白喉毒素选择性清除转基因小鼠体内DCs后，出现胎盘发育受损，胚胎植入部位杂乱血管新生，VEGF和血小板内皮细胞黏附分子1(platelet/endothelial cell adhesion molecule 1，PECAM-1)表达下降，IL-15以及IL-15受体mRNA表达水平显著下降，成熟uNK细胞向植入部位的募集、迁移受到抑制。由于IL-15有助于子宫NK细胞上调VEGF与胎盘生长因子(placenta growth factor，Plgf)的表达，NK细胞分泌的IFN-γ则介导子宫螺旋动脉的重塑，因此蜕膜DCs缺乏可影响NK细胞对血管生成的引导及其对血管重塑的调控。

Plaks等[38]发现子宫DCs直接参与蜕膜血管生成的调控，归功于它能产生2种重要的因子——可溶性血管生长因子受体Flt-1(soluble Flt-1，sFlt-1)与转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)。sFlt-1可通过抑制VEGF特异性降低血管通透性，促进植入部位周围血管成熟；TGF-β1对内皮细胞具有保护作用，保证DCs分泌的sFlt1仅影响VEGF活性，避免sFlt1潜在的促细胞凋亡作用对血管内皮细胞的损害，并且TGF-β1可以直接促进血管成熟、基质细胞增殖分化与蜕膜发育。

Barrientos等[39]发现蜕膜DCs可表达CXC趋化因子受体-4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)，其配体CXCL12与CXCR4结合参与蜕膜血管生成：在正常妊娠早期，蜕膜内环境缺氧可诱导局部VEGF、CXCL12的表达，协同促进CXCR4+DC的募集以增加血管生成反应，CXCR4+DC降低血清sFlt-1浓度以提高VEGF的生物利用度，同时VEGF又可调控单核细胞源性DC的增殖分化，并上调CXCR4表达，表明VEGF与CXCL12/ CXCR4轴之间形成正性反馈环路。

2.4 树突状细胞在胎盘形成中的作用

胎盘形成过程中滋养层细胞自蜕膜表面浸润至子宫浅肌层、螺旋动脉以构建有效的子宫-胎盘循环，DC与滋养细胞之间的正常对话是胎盘形成的关键。磷脂酰肌醇转移蛋白(phosphatidylinositol transfer proteins β，PITPβ)表达减少，可直接影响PI3K/Akt信号通路以及依赖于此信号通路的一系列妊娠过程，包括囊胚的激活、胎盘的生成、滋养细胞的分化与浸润、胚胎发育等，Krey等[37]研究中发现PITPβ的表达依赖于DC细胞信号，DC敲除小鼠子宫PITPβ表达明显降低，伴随有异常的胎盘结构形成，同时滋养细胞分化的标志因子proliferin(PLF)、胎盘催乳素-1(placental lactogen，PL-1)表达明显下降，说明DC缺乏也可使滋养细胞分化效率降低，进而影响胎盘形成。

蜕膜DC的成熟状态同样影响胎盘形成，Schwede等[40]在胎盘增生患者的蜕膜组织中，发现FoxP3+Tregs细胞明显增加，未成熟、未激活态CD209+DC明显减少，未成熟、激活态CD205+DC明显增加；推测当蜕膜中含有大量呈未成熟、激活态DCs，可通过增加Treg细胞使绒毛膜外滋养细胞过度侵入，导致胎盘增生。

3 结语

胚胎植入期拥有特殊表型与成熟状态的树突状细胞，有效诱导免疫耐受，直接或间接促进蜕膜基质细胞增殖分化与胎盘血管系统的构建。母胎界面树突状细胞虽然数量少，但在正常妊娠的维持过程中不可或缺，与母胎界面其它免疫细胞、蜕膜基质细胞、滋养细胞以及内分泌激素、细胞因子等相互联系构成复杂精密的调控网络，为正常妊娠提供相对稳定的母胎微环境。关于这个复杂精细的调控网络具体发挥作用的机制，仍有待更多学者进一步深入研究，以期为现代生殖医学临床的发展提供更为系统全面的理论依据。

[1] 窦肇华，张远强，郭顺根.免疫细胞学与疾病[M].北京：中国医药科技出版社，2004：157-163.

[2]Blois S M，Kammerer U，Alba S C，et al.Dendritic cells：key to fetal tolerance[J].Biol Reprod，2007，77(4)：590-598.

[3]Adrian E.Immunology of the maternal-fetal interface[J].Annu Rev Immunol，2013，31(1)：387-411.

[4]Sutton L，Mason D Y，Redman C W.HLA-DR positive cells in the human placenta[J].Immunology，1983，49(1)：103-112.

[5]Tagliani E，Erlebacher A.Dendritic cell function at the maternal-fetal interface[J].Expert Rev Clin Immunol，2011，7(5)：593-602.

[6]Gardner L，Moffett A.Dendritic cells in the human decidua[J].Biol Reprod，2003，69(4)：1438-1446.

[7]Ban Y L，Kong B H，Qu X，et al.BDCA-1+，BDCA-2+and BDCA-3+dendritic cells in early human pregnancy decidua[J].Clin Exp Immunol，2008，151(3)：399-406..

[8]Gorvel L，Amara A B，Ka M B，et al.Myeloid decidual dendritic cells and immune regulation of pregnancy：defective responsiveness to Coxiella burnetii and Brucella abortus[J].Front Cell Infect Microbiol，2014，23(4)：179.

[9]Kemp B，Schmitz S，Krusche C A，et al.Dendritic cells are equally distributed in intrauterine and tubal ectopic pregnancies[J].Fertil Steril，2011，95(1)：28-32.

[10] Kammerer U，Schoppet M，McLellan A D，et al.Human decidua contains potent immune stimulatory CD83(+)dendritic cells[J].Am J Pathol，2000，157(1)：159-169.

[11] Blois S，Tometten M，Kandil J，et al.Intercellular adhesion molecule-1/LFA-1 cross talk is a proximate mediator capable of disrupting immune integration and tolerance mechanism at the feto-maternal interface in murine pregnancies[J].J Immunol，2005，174(4)：1820-1829.

[12] Askelunda K，Liddellb H S，Zanderigob A M，et al.CD83+dendritic cells in the decidua of women with recurrent miscarriage and normal pregnancy[J].Placenta，2004，25(2/3)：140-145.

[13] Gorczynski R M，Lee L，Boudakov I.Augmented induction of CD4+CD25+Treg using monoclonal antibodies to CD200 R[J].Transplantation，2005，79(9)：1180-1183.

[14] Geijtenbeek T B，Torensma R，Vliet S J，et al.Identification of DC-SIGN，a novel dendriticcell-specific ICAM-3 receptor that supports primaryimmune responses[J].Cell，2000，100(5)：575-585.

[15] Olivares E G，Tirado-González I，Muoz-Fernández R，et al.Reduced proportion of decidual DC-SIGN+cells in human spontaneous abortion[J].Placenta，2010，31(11)：1019-1022.

[16] Amodio G，Mugione A，Sanchez A M，et al.HLA-G expressing DC-10 and CD4(+)T cells accumulate in human decidua during pregnancy[J].Hum Immunol，2013，74(4)：406-411.

[17] Juretic K，Strbo N，Crncic T B，et al.An insight into the dendritic cells at the maternal-fetal interface[J].Am J Reprod Immunol，2004，52(6)：350-355.

[18] Liu Y J.Dendritic cell subsets and lineages，and their functions in innate and adaptive immunity[J].Cell，2001，106(3)：259-262.

[19] Blois S M，Soto C D A，Tometten M，et al.Lineage，maturity，and phenotype of uterine murine dendritic cells throughout gestation indicate a protective role in maintaining pregnancy[J].Biol Reprod,2004，70(4)：1018-1023.

[20] Krey G，Frank P，Shaikly V，et al.Invivodendritic cell depletion reduces breeding efficiency，affecting implantation and early placental development in mice[J].J Mol Med，2008，86(9)：999-1011.

[21] Laskarin G，Kämmerer U，Rukavina D，et al.Antigen-presenting cells and materno-fetal tolerance：an emerging role for dendritic cells[J].Am J Reprod Immunol，2007，58(3)：255-267.

[22] Miyazaki S，Tsuda H，Sakai M，et al.Predominance of Th2-promoting dendritic cells in early human pregnancy decidua[J].J Leukoc Biol，2003，74(4)：514-522.

[23] Guo P F，Du M R，Wu H X，et al.Thymic stromal lymphopoietin from trophoblasts induces dendritic cell-mediated regulatory TH2bias in the decidua during early gestation in humans[J].Blood，2010，116(12)：2061-2069.

[24] Zhao L，Shao Q，Zhang Y，et al.Human monocytes undergo functional re-programming during differentiation to dendritic cell mediated by human extravillous trophoblasts[J].Sci Rep，2016，9(6)：204-209.

[25] Hsu P，Santner-Nanan B，Dahlstrom J E，et al.Altered decidual DC-SIGN+antigen-presenting cells and impaired regulatory T-cell induction in preeclampsia[J].Am J Pathol，2012，181(6)：2149-2160.

[26] Guerin L，Prins J，Robertson S.Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy：a new target for infertility treatment?[J]Hum Reprod Update，2009，15(5)：517-535.

[27] Prabhudas M，Bonney E，Caron K，et al.Immune mechanisms at the maternal-fetal interface：perspectives and challenges[J].Nat Immunol，2015，16(4)：328-334.

[28] Tirado-González I，Barrientos G，Freitag N，et al.Uterine NK cells are critical in shaping DC immunogenic functions compatible with pregnancy progression[J].PLoS One.2012，7(10):e46755.

[29] Leno-Durán E，Muoz-Fernández R，Olivares E G.Liaison between natural killer cells and dendritic cells inhuman gestation[J].Cell Mol Immunol，2014，11(5)：449-455.

[30] Olivares E G，Tirado-González I，Muoz-Fernández R，et al.Apoptotic DC-SIGN+cells in normal human decidua[J].Placenta，2012，33(4)：257-263.

[31] Blois S M，Klapp B F，Barrientos G.Decidualization and angiogenesis in early pregnancy：unraveling the functions of DC and NK cells[J].J Reprod Immunol，2011，88(2)：86-92.

[32] Blois S M，Barrientos G，Garcia M G，et al.Interaction between dendritic cells and natural killer cells during pregnancy in mice[J].J Mol Med，2008，86(7)：837-852.

[33] Collins M K，Tay C S，Erlebacher A.Dendritic cell entrapment within the pregnant uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice[J].J Clin Invest，2009，119(7)：2062-2073.

[34] Croxatto D，Vacca P，Canegallo F，et al.Stromal cells from human decidua exert a strong inhibitory effect on NK cell function and dendritic cell differentiation[J].PLoS One.2014，9(2)：e89006.

[35] Segerer S E，Rieger L，Kapp M，et al.MIC-1(a multifunctional modulator of dendritic cell phenotype and function)is produced by decidual stromal cells and trophoblasts[J].Hum Reprod.2012，27(1)：200-209.

[36] Barrientos G，Tirado-González I，Klapp B F，et al.The impact of dendritic cells on angiogenic responses at the fetal-maternal interface[J].J Reprod Immunol，2009，83(1/2)：85-94.

[37] Krey G，Frank P，Shaikly V，et al.Invivodendritic cell depletion reduces breeding efficiency，affecting implantation and early placental development in mice[J].J Mol Med，2008，86(9)：999-1011.

[38] Plaks V，Birnberg T，Berkutzki T，et al.Uterine DCs are crucial for decidua formation duringembryo implantation in mice[J].J Clin Invest，2008，118(12)：3954-3965.

[39] Barrientos G，Tirado-González I，Freitag N，et al.CXCR4(+)dendritic cells promote angiogenesis during embryo implantation in mice[J].Angiogenesis，2013，16(2)：417-427.

[40] Schwede S，Alfer J，von Rango U.Differences in regulatory T-cell and dendritic cell pattern in decidual tissue of placenta accreta/increta cases[J].Placenta,2014，35(6)：378-385.

*国家自然科学基金青年基金资助项目(No.81202827)

张 青，女，1992生，硕士研究生，E-mail：763366063@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：viviy_21@hotmail.com

R714.1

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.05.025

(2016-12-14 收稿)