Th17及IL-17在干燥综合征发病机制中的作用研究进展

黄 侠，陈安平，向诗非，夏 燕，龚书识，黄 琼，苏林冲，*，向 阳

1.湖北民族学院(湖北 恩施 445000)2.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室(湖北 恩施 445000)3.湖北民族学院附属民大医院(湖北 恩施 445000)

·综述·

Th17及IL-17在干燥综合征发病机制中的作用研究进展

黄 侠1，2，陈安平2，向诗非3，夏 燕2，龚书识3，黄 琼3，苏林冲2，3*，向 阳

1.湖北民族学院(湖北 恩施 445000)2.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室(湖北 恩施 445000)3.湖北民族学院附属民大医院(湖北 恩施 445000)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，伴淋巴细胞浸润和多种特异性自身抗体为特征的弥漫性结缔组织病。SS发病机制尚不清楚，大量研究证实，T细胞亚群失衡、B细胞功能异常在SS发病过程中起到了重要的作用。辅助性T淋巴细胞17(Th17)及其分泌的主要炎症细胞因子白介素-17(IL-17)在SS发病中起到了重要作用，是近年来国内外学者研究的热点。多数研究认为，Th17和IL-17具有促进自身免疫反应及加重组织损伤的作用。本文就Th17及IL-17在SS发病机制中的作用及以IL-17为生物靶点在自身免疫性疾病中的应用进行综述。

Th17；IL-17；干燥综合征；生物制剂

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种以口干、眼干为主要临床表现的自身免疫性疾病，还可有腺体外受累的表现，包括关节炎、皮疹、间质性肺炎、周围神经病变等。研究表明SS的发病与B淋巴细胞活性增强及T淋巴细胞缺陷有关，SS患者颌下腺中浸润的主要是CD4+T淋巴细胞[1]。CD4+T细胞中T淋巴细胞亚群Th17细胞在SS发病中起着重要的作用，其中Th17细胞分泌的细胞因子IL-17最为关键。IL-17A(通常称为IL-17)在IL-17家族中研究得最为清楚。生物制剂在自身免疫性疾病中的应用越来越普遍，以IL-17为靶点的IL-17拮抗剂已用于治疗类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(AS)，但能否运用于SS的治疗，目前仍在研究中，尚未见相关报道[2]。本文就Th17及IL-17在SS发病机制中的作用及以IL-17为生物靶点在自身免疫性疾病中的应用综述如下。

1 Th17分化及IL-17的作用及调节机制

20世纪末期，有研究者开始进行辅助性T细胞的分类，1989年Tabarkiewicz等描述了辅助性T淋巴细胞1(Th1)和辅助性T淋巴细胞2(Th2)间的相互作用以及各自产生的细胞因子间的关系[3]。19世纪末期IL-17被研究者发现，随后生成IL-17的Th17细胞被发现。IL-17有6种亚型存在，包括IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F(IL-25)，Th17仅能生成IL-17A和IL-17F。近年来国内外学者对Th17的功能、分化进行了深入的研究，TGF-β与IL-6/IL-21是共同诱导T naïve向Th17分化的关键因素，IL-23在促进IL-17分泌，增强Th17细胞的功能方面有重要的作用，Th17细胞正是通过分泌IL-17、IL-17F、IL-22、IL-6、TNF-α等细胞因子发挥在自身免疫性疾病中的作用[4]。Th17细胞的分化也受转录因子的调控，具有特征性的转录因子有RORγt和RORα，IRF4、BATF、Runx1、Fosl2、IRF8、STAT3、STAT5、Aiolos、Eomes、PPARγ、Ε2Α、NR2F6、Gfi-1、AHR、IKKα、IκBζ、IKKα和NFAT4等转录因子也参与Th17细胞的分化[5]。国内学者发现，Th17细胞的分化可以通过微小RNA-155(miR-155)抑制其靶基因Ets-1的表达来促进，miR-155参与自身免疫性疾病的发生发展也可能是通过调控Th17分化起作用的[6]。此外，Th17细胞在宿主防御及连接固有免疫和适应性免疫方面也有非常重要的作用，主要是通过Th17细胞生成的炎症介质在自身免疫及炎症反应中发挥作用[7]。

IL-17是Th17的主要效应分子，IL-17在宿主防御细菌、真菌入侵方面有重要作用，同时在变态反应、自身免疫疾病、肥胖、肿瘤的发病机制中也起关键作用，在自身免疫疾病中的炎性组织中IL-17表达增高，IL-17不仅能刺激产生IL-6、IL-8，还能刺激其它炎症细胞因子的生成，如TNF-α和IL-1β，和这些炎症细胞因子一起诱导生成更多的炎性因子，从而引起一系列的病理生理改变[8]。

2 Th17及IL-17在干燥综合征中的作用机制

Th17细胞及IL-17在自身免疫性疾病的发病机制方面有着非常重要的作用，系统性自身免疫性疾病主要以B细胞缺乏、自身抗体的生成及免疫复合物的形成为特点，导致多组织器官损伤。有证据表明SS患者颌下腺及外周血中的Th17细胞及IL-17的蛋白及mRNA水平都升高，Th17细胞活动度的增高与调节性T细胞(Treg)的减少和IL-21、IL-22、 IL-23的升高有关[3]。最近研究发现IL-17基因敲除鼠未能被诱导产生SS疾病模型，IL-17基因敲除鼠注射颌下腺蛋白后则出现唾液分泌减少、自身抗体升高、炎症及组织损伤，从而证实了Th17细胞及IL-17在SS发病机制中有重要的作用，为以IL-17为靶点治疗SS提供了理论依据[9]。Zhang等[10]通过NOD小鼠SS模型发现模型小鼠唾液流率明显下降，颌下腺中大量淋巴细胞浸润及IL-17阳性细胞，而腮腺中未发现这一变化。同时发现NOD小鼠颌下腺的上皮屏障被破坏，主要特征为细胞旁路间隙增大及腺泡紧密连接(Tight junction，TJ)扩大，证明了浸润淋巴细胞中的IL-17通过NF-κB信号通路破坏TJ，导致SS的唾液腺功能损害。Seung-KiKwok等发现pSS的颌下腺中Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)2, TLR4, TLR6,IL-17及Th17细胞相关细胞因子的表达量明显升高，证明了在SS中TLR2通过IL-6，STAT3，NF-kB信号通路产生IL-17/IL-23，以TLR/ IL-17通路为靶点的治疗策略也许会成为治疗SS的方法之一[11]。Wu等[12]在SS的Aec1/Aec2模型小鼠中通过腺病毒介导的IL-17封闭基因治疗，结果显示SS自身抗体Klk1b22显著降低，结果提示该基因疗法对SS有显著的效果，更进一步证实了IL-17在SS中的重要作用。Fei等[13]发现SS患者外周血中IL-17的mRNA免疫抑制治疗前的水平明显高于免疫抑制治疗后，IL-17也许在淋巴细胞浸润到唇腺的发病机制方面有重要的作用，免疫抑制治疗也许会影响Th17细胞[13]。Alunno等[14]发现pSS淋巴管周围浸润有IL-17炎症细胞，证实了IL-17能促进淋巴管炎，也从另一方面探究了IL-17在pSS中可能的作用机制。

3 以IL-17为靶点的生物制剂的临床应用现状

SS的治疗尚无根治方案，主要是针对口干、眼干、关节痛给予对症治疗，系统的治疗也是借鉴其它自身免疫性疾病的治疗方案，目前国内外尚无用于治疗SS的生物制剂，近年大多数研究主要集中在B细胞清除治疗方面[15]。近年来的研究显示，以IL-17为靶点的生物制剂的临床应用主要集中在银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、类风湿关节炎(RA)。已有的基础研究中，IL-17在SS发病机制中的重要作用为以IL-17为靶点的生物制剂治疗SS提供了重要的理论依据。苏金单抗(Secukinumab，抗IL-17单克隆抗体)是一种选择性结合IL-17的全人源化单克隆抗体，通过阻止IL-17与其配体结合抑制自身免疫反应，已用于治疗RA、PsA和AS[2]。Baeten等发现苏金单抗治疗AS有显著的疗效，且每天皮下注射75mg与150mg的效果相当，两种剂量对AS症状和体征的改变无显著性差异[16]。Y-320是新型苯基吡唑苯胺类免疫调节剂， Ushio等[17]研究发现Y-320抑制IL-15刺激的CD4+T细胞产生IL-17，在II型胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠中，口服Y-320 (0.3-3 mg/kg)能降低IL-17 mRNA的表达，并显著抑制关节损伤和关节炎的发展。Y-320与抗鼠肿瘤坏死因子α(TNF-α)单克隆抗体联合给药具有协同效应。在猕猴中，Y-320 (0.3-1 mg/kg)亦能够减轻CIA。这些结果表明作为IL-17抑制剂的Y-320可以作为类风湿关节炎(RA)治疗的有效候选药。Hammitzsch等人研究发现CBP30(一种选择性CBP/p300抑制剂)主要抑制人类Th17细胞反应，能减少IL-17及其它促炎因子的生成，已经证实AS和PA中的IL-17水平下降，从而抑制免疫反应，改善临床症状[18]。这些生物制剂在自身免疫性疾病中的应用为治疗SS提供了重要的前景。

综上所述，近年来，学者们试图通过与Th17细胞相关的分子通路找到更多自身免疫性疾病的治疗措施，与IL-17细胞相关的抑制剂会越来越多。已有研究表明，Th17细胞及IL-17在SS的发病机制中起到关键的作用，在生物制剂治疗时代，以IL-17为靶点的生物制剂治疗SS患者还需要更多的基础及临床研究来证实。此外，生物制剂研制、疗效及安全性方面也需要进一步研究。总之，以IL-17为靶点的生物制剂在治疗SS方面有广阔的应用前景，有必要积极开展临床前的进一步研究。

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湖北省卫计委项目(WJ2015MB199);湖北省科技厅项目(2014CFC1123)。

黄侠，男，在读硕士研究生，住院医师，主要研究方向：风湿免疫性疾病。*

苏林冲，男，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，主要研究方向：风湿免疫性疾病。

R593.2

A

1008-8164(2017)04-0062-03

2017-08-16

责任编辑：牟冬生