性早熟女童EEDs暴露及表观遗传学发病机制研究进展

罗小娟，曹科

(深圳市儿童医院检验科，广东 深圳 518038)

性早熟女童EEDs暴露及表观遗传学发病机制研究进展

罗小娟，曹科

(深圳市儿童医院检验科，广东 深圳 518038)

环境内分泌干扰物(EEDs)能干扰人体正常内分泌功能、引起性发育异常及性早熟，表观遗传学为环境因素如何在DNA编码序列相对稳定的情况下影响基因表达水平提供了新的思路。本文对性早熟女童EEDs暴露及表观遗传学发病机制进行综述。

性早熟；女童；环境内分泌干扰物；表观遗传学

女童性早熟(precocious puberty)是指女孩在8岁前出现第二性征的疾病，近年来发病率显著增高。性早熟可致骨骺过早融合，导致成人期矮身材，并与生殖系统癌症低龄化及发病率升高有关[1]。此外，女童性发育提前或性早熟但性心理和智力尚不成熟，易导致心理及行为障碍而引发各种社会问题。因此，性早熟被社会及家庭广泛关注，相关发病机制的研究对性早熟的防治具有重大意义。

1 环境内分泌干扰物介绍

青春期启动与发育是遗传与环境共同作用的结果，研究表明性早熟与基因、环境及能量代谢等多种因素相关。随着工业文明及城市化的快速发展，大量人工合成的化学物质被不合理释放，人类生存环境受到不同程度的破坏和污染。“环境内分泌干扰物”(environmental endocrine disruptors，EEDs)是指在人类生活环境中广泛存在、并且能通过干扰人类内分泌功能、最终导致不可逆性或者可逆性内分泌功能损害的一大类化合物的统称。包括有机氯类杀虫剂(DDT)、六氯苯及其分解产物等农药和除草剂；双酚A、烷基酚类、多氯联苯、邻苯二甲酸酯类、多溴联苯、硝基苯类等工业化合物；17β-雌二醇(E2)、17α-乙炔基雌二醇(EE2)、己烷雌酚(DES)等类固醇雌激素；香豆雌酚等植物和真菌雌激素、三羟异黄酮(降血脂药)及镉、汞等重金属。常见的EEDs普遍具有如下特点：化学性质相对稳定、不易被降解；或者经降解后其毒性及脂溶性高于母体；并可在生态系统中通过食物链实现生物蓄积。EEDs可通过污染空气、水源及食物经呼吸道、消化道及皮肤黏膜等途径被人体吸收。

2 性早熟女童EEDs暴露及与性早熟相关性

随着儿童及孕妇血液、尿液及母乳等标本EEDs检出率增高，性早熟女童EEDs暴露及与性早熟的相关性引起公众和学术界的不断关注。近年来，不少学者在不同的研究层面证实化学污染物EEDs确实能扰乱正常的内分泌功能、并导致性早熟及性发育异常[2-5]。国内外对性早熟女童血清EEDs水平研究表明，性早熟女童血清EEDs水平显著高于正常对照组，并且性早熟女童的卵巢及子宫体积与血清EEDs水平均呈显著正相关，说明EEDs能引起靶器官的明显病理改变，提示EEDs可能是导致女童性早熟发生及发展的重要致病因素之一[6-7]。

3 表观遗传学发病机制研究进展

环境因素EEDs是如何影响青春发育启动的关键基因的表达从而导致性早熟？表观遗传学为环境因素如何在DNA编码序列相对稳定的情况下影响基因表达水平提供了新的思路。表观遗传学通常指DNA序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变，其分子机制主要包括DNA甲基化改变、微小RNA (mircoRNA，miRNA)异常、组蛋白修饰等[8-9]。已有研究表明环境内分泌干扰物能通过表观遗传学机制干扰神经内分泌发育和正常内分泌功能[10-13]，与人类性早熟有关[14-15]。

新近研究表明，Polycomb group(PcG)蛋白复合体介导的基因转录抑制等表观遗传学机制参与了雌鼠青春期发育启动及神经内分泌调节，雌鼠下丘脑的两个关键PcG基因(Eed和Cbx7)在青春期启动前伴随启动子甲基化增加而表达减少。青春期启动关键基因Kiss1受PcG蛋白复合体抑制，随着Kiss1启动子EED减少和与基因转录激活相关的组蛋白H3修饰，青春期Kiss1表达增加。而PcG基因启动子甲基化增加及Kiss1启动子EED减少受阻，则干扰促性腺激素释放激素的脉冲式分泌，导致青春发育延迟、繁殖能力受损[16]。孕鼠暴露于EEDs，可改变胚胎相关表观遗传学参数，影响其印记基因的表达，并增加子代生殖系统患病率[17-18]。杀虫剂等农药对人类的毒性效应与DNA甲基化异常相关联，提示表观遗传学改变可能是其毒性机制之一[10]。有机氯杀虫剂、乙炔基雌二醇等EEDs能够引起谷氨酸等兴奋性神经递质表达显著上调，同时γ-氨基丁酸等抑制性神经递质表达显著下调，促进了GnRH的合成和分泌。双酚A(BPA)及4-壬基酚(4-NP)能促进此信号转导通路中GnRH、GnRH受体、二酰甘油、磷脂酶C、蛋白激酶C基因的高表达，进而显著上调黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)及其受体蛋白激酶A的表达，进而促进合成并分泌雌激素[2]。对乳腺癌细胞研究表明，双酚A等环境内分泌干扰物能增加LAMP3、BRCA1、CCNA1等基因甲基化[19]，上调EZH2表达[20]，下调微小RNA表达[21]，通过改变DNA甲基化、组蛋白PTMs、微小RNA功能等不同表观遗传学调控水平等改变细胞功能。

4 展望

目前，性早熟女童环境内分泌干扰物(EEDs)暴露及与性早熟相关性报道较多，但相关表观遗传学机制研究较少，且多限于细胞培养及动物实验。环境因素介导的表观遗传学改变在女童青春发育异常(性早熟)的机制有待进一步阐明。在相关理论和前期研究工作基础上，我们设想：表观遗传学在青春期发育启动及内分泌调控方面扮演重要角色，我们推测青春期发育的启动需要相应的转录抑制或转录激活“开关”，如Polycomb group(PcG)蛋白复合体介导的基因转录抑制与TrxG蛋白介导的基因转录激活，并受外界因素(营养、能量代谢、生活节律、环境因素等)的表观遗传学调控，它们互为整体，相互影响、共同作用于青春发育启动的中枢性关键基因KISS1/GPR54等的表达，并通过活化神经元细胞合成GnRH，激活下游信号通路，诱导GnRH依赖性性早熟。

笔者期待全基因组DNA甲基化及组蛋白修饰描述结合特定细胞群分离术等当代先进技术，可能以表观遗传学发病机制为突破口，揭示特发性中枢性性早熟、原发性青春期延迟等性发育异常的根本病因。

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R729

A

1003—6350（2017）01—0122—02

2016-05-05)

广东省深圳市科创委资助项目（编号：JCYJ20140416141331504）

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.038