长链非编码RNA UCA1在肿瘤中的研究进展

2017-02-27 16:36王锐王宇
海南医学 2017年1期
关键词:长链细胞系膀胱癌

王锐,王宇

(1.陕西中医药大学第二临床医学院临床医学系,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学医学科研实验中心,陕西 咸阳 712046)

长链非编码RNA UCA1在肿瘤中的研究进展

王锐1,王宇2

(1.陕西中医药大学第二临床医学院临床医学系,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学医学科研实验中心,陕西 咸阳 712046)

尿路上皮癌胚抗原1(UCA1)属于长链非编码RNA,该基因在胚胎组织中普遍表达,在成人多数正常组织中(除心脏和脾脏外)都不表达。近年来的研究表明,UCA1在多种肿瘤(膀胱癌、胰腺癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌等)组织中普遍表达,而且在多种肿瘤的发生和侵袭转移中发挥着重要作用。本文UCA1在几种不同肿瘤组织中的表达及其作用机制的研究进展做一综述。

长链非编码RNA;尿路上皮癌胚抗原1(UCA1);肿瘤

尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma antigen 1,UCA1)最早由Wang等[1-2]研究报道,该基因位于人染色体19p13.12,有3个外显子和2个内含子,属于长链非编码RNA。组织表达谱分析表明,UCA1基因在胚胎组织中普遍表达,而在成人的多数正常组织中(除心脏和脾脏外)都不表达。近年来,有关UCA1基因与肿瘤的研究报道不少,本文就UCA1基因在不同肿瘤组织中的表达及其作用机制进行综述。

1 UCA1与膀胱癌

1.1 UCA1将有可能成为临床诊断膀胱癌的特异性分子标志物 多项研究表明,UCA1在膀胱癌组织中的表达具有特异性。王宝森等[3]应用实时定量PCR检测了39例膀胱癌组织和8例正常膀胱组织中UCA1的表达情况。检测结果显示,UCA1在39例膀胱癌组织中均有表达,阳性率为100%;而在8例正常膀胱组织中的表达阳性率为37.5%。张争等[4]应用同样的方法检测了膀胱癌细胞系、非膀胱癌细胞系及配对组织中UCA1的表达水平。结果显示,在非膀胱癌细胞系中UCA1呈现低表达或者不表达,而在膀胱癌细胞系中呈现高表达,经统计学分析两者的表达水平差异有显著统计学意义(P<0.001)。此外,膀胱癌组织中UCA1的表达水平明显高于癌旁正常膀胱组织;膀胱癌细胞系中UCA1的表达水平明显高于非膀胱癌细胞系;低分化(高恶性程度)癌组织中UCA1的表达水平明显高于高分化(低恶性程度)组织,经统计学分析差异均有显著统计学意义(P<0.001)。Zhang等[5]报道通过检测临床尿液标本中UCA1的含量用于诊断膀胱癌,其敏感性为80.9%,特异性为91.8%。随后,研究者进一步用尿液沉渣进行逆转录PCR检测其UCA1的表达水平。同时,联合检测了NMP22(Nuclear matrix protein 22),并与细胞学检查进行了比较。结果显示,检测UCA1诊断膀胱癌的特异度为92.4%,敏感度为84.4%,尤其在浸润风险较高的浅表G2~G3期患者敏感度可达86.4%和92.3%。综上所述,提示检测UCA1可作为临床诊断膀胱癌敏感、特异的分子肿瘤标志物。目前,很多研究者已经建立了检测生物体液(如血液、尿液等)中UCA1表达水平的荧光定量PCR法。该方法具有很好的敏感性和特异性,实验结果稳定并具有可重复性。据此有望开发出新的膀胱肿瘤标志物检测试剂盒,为临床快速诊断膀胱癌奠定了重要的理论基础和可靠的实验方法[6]。

1.2 UCA1在膀胱癌细胞中的作用机制 我们以往的研究表明,外源性表达UCA1基因能增强人膀胱移行细胞癌细胞株BLS-211的体外增殖能力、侵袭能力以及耐药能力。同时,在裸鼠移植瘤实验中可见UCA1具有显著致癌性[2]。Wu等[7]研究表明,UCA1可以通过PI3K-AKT-mTOR信号通路调控膀胱癌细胞的增殖。他们证实转录因子Ets-2可影响UCA1的表达水平,并间接参与AKT-mTOR信号通路,实现对细胞凋亡的调控,进而促进膀胱肿瘤发展。Xue等[8]研究表明,转录因子C/EBP-α能够调控UCA1基因的表达。当敲低转录因子C/EBP-α的表达时,UCA1基因的表达水平也下调,并能明显抑制膀胱癌细胞的增殖活性,进而诱发其凋亡;相反,使转录因子C/EBP-α过表达时,UCA1基因的表达水平亦可上调。实验结果表明,如果能有效干预UCA1启动子或其确切的调控性转录因子的活性,将有可能抑制膀胱癌细胞的增殖。Li等[9]和Xue等[10]的研究表明,UCA1可增强膀胱癌细胞中的糖酵解,降低细胞耗氧量,使细胞代谢转变从而促进了膀胱肿瘤的发生。其相关机制可能是UCA1通过激活STAT3和抑制miR-143(即mTOR-STAT3/ miR-143通路),进而激活mTOR来调控己糖激酶2,使细胞的糖酵解过程增强。这些结果都表明,UCA1基因在膀胱癌发生发展中扮演着重要的角色,有望成为临床治疗膀胱癌的有效靶点。

2 UCA1与胰腺癌

赵义等[11-12]采用实时荧光定量PCR检测了5株胰腺癌细胞中UCA1的表达水平。结果表明,UCA1在不同胰腺癌细胞中的表达水平存在差异。当使胰腺癌细胞PaTu8988(低表达UCA1细胞)过表达UCA1时能增加癌细胞中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达水平。同时,侵袭实验结果显示癌细胞的侵袭力、迁移能力都有增强。相反,如果敲低胰腺癌细胞BxPC-3(高表达UCA1细胞)UCA1的表达水平,则可下调癌细胞中的MMP-2和MMP-9的表达水平。同时,侵袭实验结果显示癌细胞的侵袭和迁移能力减弱。实验结果提示UCA1可能通过上调MMP-2和MMP-9的表达水平,进而增强胰腺癌细胞在体外的侵袭和迁移能力。许朝等[13]的研究表明,通过shRNA转染靶向沉默UCA1基因表达能明显抑制胰腺癌细胞的体外迁移和侵袭能力,并推测其机制可能与UCA1调控上皮-间质转化有关。但是,就现有实验研究结果尚不能说明UCA1在胰腺癌中表达的意义及其作用机制,有待进一步研究证实。

3 UCA1与卵巢癌、宫颈癌

王帆等[14]研究了UCA1对卵巢癌细胞SKOV3侵袭迁移能力的影响及其作用机制。实验结果显示,外源性表达UCA1能使SKOV3细胞的MMP2、MMP9蛋白表达水平增加,癌细胞的侵袭和迁移能力增强。提示UCA1可能在卵巢癌侵袭和进展中发挥作用。杨慧等[15]应用实时荧光定量PCR方法检测了宫颈癌组织、宫颈上皮内瘤样病变组织和正常组织中UCA1的表达水平。结果表明,UCA1在宫颈上皮内瘤样病变组中的表达量高于宫颈癌组及正常组(P<0.05),提示UCA1可能促进宫颈上皮内瘤样病变发生。王瑞国等[16]采用阿霉素和γ射线照射诱导Hela细胞DNA损伤后,应用实时定量 PCR检测 HeLa细胞中UCA1、p21和p53 mRNA的表达水平,并通过细胞增殖实验观察细胞的增殖活力。实验结果显示,DNA损伤后Hela细胞中UCA1 mRNA的表达上调。当抑制p53的表达时,可减弱阿霉素对UCA1的上调作用。UCA1可促进HeLa细胞增殖。抑制UCA1的表达可致Hela细胞G2/M期阻滞。过表达UCA1可抑制阿霉素诱导Hela细胞凋亡。实验结果提示,UCA1可以作为预测、调控宫颈癌对化疗和放疗敏感性及耐受性的新分子靶标。

4 UCA1与肾癌、胃癌

金露等[17]应用实时定量PCR方法检测了46对肾癌标本、几种肾癌细胞系及人胚肾细胞中UCA1的表达水平。结果表明,UCA1在肾癌组织和肾癌细胞系中表达均上调。提示UCA1有望作为临床诊断肾癌的分子标志物。张哲等[18]通过实时荧光定量PCR检测胃癌阿霉素耐药株(SGC7901/ADR)、胃癌长春新碱耐药株(GC7901/VCR)及胃癌亲本细胞(SGC7901)中UCA1的表达差异。实验检测结果表明,两株胃癌耐药细胞株中UCA1的表达明显高于胃癌亲本细胞。而通过下调UCA1的表达可显著逆转胃癌耐药细胞株对阿霉素和5-FU的耐药性。提示UCA1的表达水平与胃癌细胞的耐药性形成有关,可以作为耐药性胃癌治疗的潜在靶标分子。

5 展望

近年来,虽然很多学者的研究结果提示UCA1有可能成为临床诊断多种肿瘤特异和敏感的分子标志物,或成为靶向治疗肿瘤的分子靶点,但目前仍有许多待解决的问题。特别是需要进一步明确UCA1与肿瘤的因果关系及作用机制,如UCA1对肿瘤发生发展、侵袭转移、复发和耐药性等多个环节的影响及效应机制,都是未来亟需解决的问题。相信随着人们对UCA1研究的深入,必将为多种肿瘤的临床诊断、治疗及监测开辟新的思路。

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R730

A

1003—6350(2017)01—0109—03

2016-04-07)

国家自然科学基金(编号:81402344);陕西省自然科学基础研究计划项目(编号:2015JQ8308);陕西省教育厅科学研究计划(自然科学专项)项目(编号:16JK1221);陕西中医药大学科研创新基金(编号:14XJZR26);陕西省2014年大学生创新创业训练计划项目(编号:1566)

王宇。E-mail:wangyu541ban@sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.034

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