胃癌新辅助化疗的研究进展

彭良群 张斌 杨巍 张占东 刘洪兴 花亚伟

(郑州大学附属肿瘤医院 普外科 河南 郑州 450008)

·综 述·

胃癌新辅助化疗的研究进展

彭良群 张斌 杨巍 张占东 刘洪兴 花亚伟

(郑州大学附属肿瘤医院 普外科 河南 郑州 450008)

胃癌；新辅助化疗；疗效

我国是胃癌高发病率的国家之一，全球40%以上的胃癌新发病例发生在我国[1]。据我国2015年癌症统计数据显示，胃癌发生率仅次于肺癌，也是恶性肿瘤死亡的第二大病因[2]。在过去的几十年里，我国胃癌患者的生存率有明显提高，在大型医院，胃癌的5年生存率从40.1%提高到57.6%[3]。近年来，人们对胃癌的研究逐渐深入，胃癌的治疗模式从单一的手术治疗进入多学科团队的新治疗模式[4]。新辅助化疗具有降低肿瘤分期、提高R0切除率等优势，成为近几年研究的热点。本文就胃癌新辅助化疗的研究进展做一综述。

1 胃癌新辅助化疗的发展历程与研究现状

Wilke等[5]于1989年首先报道了新辅助化疗在胃癌中的应用，对腹腔镜下确诊的无法手术切除的34例进展期胃癌患者给予依托泊苷+阿霉素+顺铂(EAP)方案化疗后，有33例患者的肿瘤得到降期，并成功实施胃癌根治性切除及淋巴结清扫。英国医学研究理事进行的围手术期化疗的Ⅲ期临床试验-MAGIC试验是胃癌新辅助化疗的里程碑式的进展[6]，首次证明了可切除胃、食管下段以及胃食管结合部癌,围手术期给予表阿霉素+顺铂+5-FU(ECF)方案化疗，可以改善无进展生存(DFS)以及总生存(OS)，而且不增加术后并发症的发生。在FNCLCC/FFCD试验中，Ychou等[7]证明了以氟尿嘧啶和顺铂的围手术期化疗方案可显著提高DFS和OS。但这两项研究胃癌D2淋巴结清扫普及率较低，所以，并不足以证实新辅助化疗联合胃癌D2根治术对患者预后的价值。此外，这两项研究主要针对食管胃结合部癌，对于远端胃癌患者的价值并不能被充分肯定。随后，多项研究均证实新辅助化疗是安全、有效的[8-9]。国内也开展了关于FOLFOX方案等不同化疗方案的临床研究，取得了良好的成绩，积累了一定的经验[10]。目前仍有多项关于胃癌新辅助化疗的临床随机对照试验正在进行，包括CRITICS研究、PRODIGY研究、COMPASS研究、COMPASS-D研究以及我国的RESOLVE研究，均采用了术后辅助化疗作为对照，这些结果将可能为胃癌新辅助化疗的临床价值提供高级别的循证医学证据。除了传统的化疗药物，靶向药物也开始在新辅助化疗中应用。在2015年欧洲肿瘤大会(ECC)上报告了英国ST03研究结果，该研究试图对比新辅助化疗表阿霉素、顺铂+卡培他滨(ECX)联合贝伐单抗在可切除胃癌、食管胃结合部癌和食管癌中的作用，共入组1 063例患者，中位随访33个月，3年总生存率和无病生存期差异均无统计学意义，增加贝伐单抗后，未见R0切除率和肿瘤反应率增加[11]。随着新辅助化疗临床研究水平的提高，这些研究结果将为我们提供更高级别的循证医学证据，新辅助化疗将以其独特的优势在胃癌综合治疗中占据一席之地，我们也期待新辅助化疗能进一步提高胃癌患者生存率。

2 大数据与精准医疗时代胃癌新辅助化疗的临床实践

2.1 治疗前分期及疗效评价在以循证医学为主导的精准医疗背景下，准确进行肿瘤学评估，最大程度提高治疗前分期的准确性，是新辅助化疗临床实践的重要组成部分。目前最常用的分期手段有超声内镜(EUS)、计算机X射线断层扫描技术(CT)、磁共振(MRI)、正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)及腹腔镜探查。EUS同时汇集了胃镜及超声的优势，能够较清楚地判断肿瘤的浸润深度、淋巴结转移及邻近器官受侵情况，尤其是对少量腹腔积液的诊断[12]。多排螺旋CT(MDCT)可以提供高质量图像，具有强大的影像后处理技术，对第7版胃癌T分期的准确率在80%左右，MDCT判定淋巴结转移有其局限性，对N分期的准确率为75%左右，对肝转移的灵敏度和特异度分别为74%和99%，对腹膜转移的灵敏度和特异度分别为33%和99%[13-14]。多平面重组(multiplanar reformation，MPR)技术和双能量CT更有利于微小病灶的检出，对显示肿瘤的形态、与邻近器官的关系和判断是否转移有更高的参考价值[15]。目前，MSCT检查是胃癌分期的主要方法，但其对软组织分辨率较低、具有辐射。MRI软组织分辨率更高，不存在辐射，具有多序列、多参数、多方位和三维立体成像，在胃癌分期中有广阔的前景。磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以计算表观扩散系数(ADC)值，ADC值在肿瘤细胞凋亡早期即有增加，与肿瘤生长速度显著相关，在淋巴结转移、放化疗疗效评估、预测治疗效果等方面均有其独特的优势[16]。PET/CT作为一种无创性功能显像技术，可弥补解剖性成像的不足，文献报道18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT对胃癌诊断的灵敏度、特异度分别为70%～95%和69%～100%，在肿大淋巴结的判定、远处转移、疗效评价等方面具有一定的优势[17]。18F-氟代胸苷(18F-FLT)PET/CT可弥补18F-FDG PET/CT的不足，与18F-FDG相比，18F-FLT对胃癌转移淋巴结有更高的特异性和准确性，但灵敏度较低，两者联合可提高诊断准确性[18]。目前尚无新辅助化疗疗效评价的金标准，临床上应不断探寻优化多种影像学的评估方法，综合评定疗效。

2.2 化疗方案的选择对于新辅助化疗药物以及方案的选择，目前还没有达成共识，多主张选择高效低毒的联合化疗方案，尽量避免单药的应用。英国的MAGIC实验研究及法国的FNCLCC/FFCD研究肯定了ECF(表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶)及氟尿嘧啶和顺铂方案对胃癌围手术期化疗的重要价值[6-7]，此后多项高级别研究证据证实了不同化疗方案新辅助化疗的确切疗效[10，19]，确立了以氟尿嘧啶类及铂类为基础的经典联合方案，和紫杉类药物为基础的联合化疗方案。AIO FLOT4的Ⅱ期阶段数据表明，4个疗程的多西他赛、奥沙利铂、5-FU及亚叶酸钙(FLOT)方案较3个疗程的ECF方案有更高的病理缓解(CR + SR)(FLOT 29.5%比ECF 15.2%，P=0.036)[20]。S-1作为一种新型的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，在胃癌辅助治疗中有确切疗效[21]。韩国的PRODIGY研究正在对T2～3/N+和T4患者新辅助化疗生存获益进行评估，比较D2根治术前予以多西他赛、顺铂及S-1以及术后S-1方案、单独D2根治术和D2根治术+S-1的差异[22]。在我国，由北京大学肿瘤医院组织的多中心随机对照研究(RESONANCE研究)正在进行中，旨在证实S-1+顺铂在新辅助化疗受益[23]。近年来，生物靶向药在胃癌治疗中广泛应用，为改善新辅助化疗的疗效，英国的STO3研究将贝伐单抗应用于新辅助化疗，希望提高应答率，却未能如愿[11]。如何实现在化疗前就能鉴别出真正的受益者，实现个体化治疗，是目前新辅助化疗面临的重要问题。随着对胃癌分子生物学行为的深入研究，使胃癌分类从形态学转向以分子特征为基础的分子分型。当前基因组学鉴定了胃癌细胞系两个主要亚型：G-INT和G-DIFF，G-INT亚型患者对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂更敏感，而G-DIFF亚型患者对顺铂更敏感[24]。人源化移植瘤模型通过将新鲜肿瘤组织植于裸鼠皮下成瘤，建立可保留原患者生物学特性和药物敏感性的模型[25]。这些发现将为个体化的新辅助化疗铺平道路。

2.3 化疗疗程及手术时机的选择新辅助化疗的疗程以及手术时机目前没有定论。化疗疗程过长可能会延误最佳手术时机，而疗程过短可能无法达到预期效果。部分研究者主张可依据肿瘤分期决定术前的化疗时间，对于T2NxM0患者一般化疗4～6周，T3及以上患者化疗时间应适当延长[26]。这些结果来源于晚期胃癌化疗的经验，还需要大型随机对照试验验证。更重要的是化疗期间及时评价，每4～6周进行1次疗效评价，及时获得患者对化疗反应的信息，随时调整治疗策略。化疗无效者即是预后较差者，即便行手术治疗也很难达到根治目标， 化疗结果是患者的预后指标之一[27]。首方案无效的患者术前不建议应用二线化疗方案，其受益的可能性太低[28]。化疗有效者应根据分期和肿瘤退缩程度选择手术时机，不可一味延长化疗时间，如已达到目的就应尽早手术，化疗时间不可超过3个月[21]。大多数患者可在化疗后3周左右恢复，因此从化疗结束到手术的间歇期不应太长，如果患者身体状况允许，以3周左右为佳，而仅进行1～2个疗程化疗者，化疗结束后2周左右即可行手术治疗。近期，COMPASS试验及COMPASS-D试验均采取2×2析因设计评价2个和4个疗程新辅助化疗方案疗效，将为新辅助化疗疗程的选择提供确切依据[29-30]。

2.4 手术结合新辅助化疗目前，D2根治术是胃癌标准手术方式。文献报道胃癌D2根治术致残率和死亡率分别为20.9%和0.8%[31]。新辅助化疗后D2根治术的可行性和安全性还未得到大型Ⅲ期临床试验的证实。在MAGIC Ⅲ期试验中，接受新辅助化疗的患者其手术致残率和死亡率分别为45.7%和5.6%，而只接受手术的患者其手术致残率和死亡率分别为45.3%和5.9%[6]。在FNCLCC/FFCD Ⅲ期试验中，接受新辅助化疗的患者其手术致残率和死亡率分别为25.7%和4.6%，而只接受手术的患者其手术致残率和死亡率分别为19.1%和4.5%[7]。在上述两项试验中，手术并发症发生率是相似的，但是，在MAGIC试验中大多数患者未达到D2程度，在FNCLCC/FFCD试验中，手术步骤的描述也不准确。EORTC 40954 Ⅲ期试验对D2根治术和术前给予5-Fu+CDDP在D2根治术进行了比较，两组中90%的患者进行了D2根治术，总致残率在新辅助化疗组为27.1%，高于单纯手术组的16.2%[9]。另一方面，日本的一些Ⅱ期试验证实即使接受了新辅助化疗D2根治术或扩大胃癌根治术也是安全可行的[32-33]。在LANDSCOPE Ⅱ期试验中，纳入80例患者，旨在评估新辅助化疗后腹腔镜辅助远端胃切除术治疗胃癌的效果和安全性[34]。目前，新辅助化疗后D2根治术的可行性和安全性还缺少大型Ⅲ期随机对照试验的支持。

3 小结

胃癌新辅助化疗的益处已在多项前瞻性随机对照临床试验中证实，该治疗模式已被NCCN指南及EMSO指南所推荐在临床中应用。但是，在临床实践中仍面临诸多问题，随着医疗技术的发展和新型药物的出现，继续进行一些高质量的临床研究，选择高效低毒的化疗方案，建立完善的疗效评价标准，将是今后胃癌新辅助化疗的主要研究方向之一。

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河南省科技攻关计划项目(132102310413)。

花亚伟，E-mail:Huayaweil@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.05.025

2016-05-02)