原发性肺腺癌组织亚型及预后

陈海瑞 李文才 陈天东 黄清洁 周瑞 陈壬寅

郑州大学第一附属医院 病理科 河南 郑州 450052)

原发性肺腺癌组织亚型及预后

陈海瑞 李文才 陈天东 黄清洁 周瑞 陈壬寅

郑州大学第一附属医院 病理科 河南 郑州 450052)

目的分析河南地区原发性肺腺癌患者手术切除标本的组织亚型及预后。方法收集2013—2014年郑州大学第一附属医院的438例原发性肺腺癌患者手术切除标本，按照2015年WHO肺肿瘤分类方法分析组织亚型，采用Cox比例风险回归模型分析组织亚型对预后的影响作用。结果占主要成分的组织亚型中，最多见的是乳头型(37.4%)；其他依次为实体型(24.7%)，腺泡型(21.2%)，浸润黏液型(7.8%)，微乳头型(5.3%)，贴壁型3.7%(16/348)。根据Cox模型，在单变量分析中，性别(P=0.009，RR=1.878，95%CI：1.174～3.005)、吸烟情况(P=0.008，RR=1.842，95%CI：1.172～2.890)、肿瘤部位(P=0.000，RR=3.960，95%CI：2.177～7.204)、肿瘤最大径(P=0.000，RR=2.779，95%CI：1.743～4.431)、组织亚型(P=0.000，RR=3.356，95%CI：2.134～5.270)是术后生存期的预测因子。多变量分析中，肿瘤最大径(P=0.002，RR=2.154，95%CI：1.341～3.460)、组织亚型(P=0.000，RR=2.717，95%CI：1.714～4.307)、肿瘤部位(P=0.000，RR=3.796，95%CI：2.079～6.932)是术后生存期的预测因子。结论组织亚型是肺腺癌预后的独立预测指标，可以指导临床患者生存期预测和精准治疗方案的制定。

原发性肺腺癌；组织亚型；预后

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺腺癌是肺癌中最常见的组织学类型，约占原发性肺癌的60%[1]。近年来，随着高分辨率电子计算机断层扫描成像术的应用，早期肺腺癌患者的发病率呈逐步上升趋势[2]。目前早期肺腺癌患者最重要的治疗方法是手术治疗，尽管如此，ⅠA期和ⅠB期患者的5年生存率分别为73%和58%[3]，ⅢA期患者的5年生存率为10%～30%[4]。因此，有效识别肺腺癌患者术后的预后预测因素对于存在高危因素患者的进一步治疗十分有必要。有很多因素可以影响肺腺癌的预后，包括临床特征、组织学亚型、TNM分期、免疫组化、分子学改变等，但是究竟哪种因素对预后起决定作用，尚存在争议。2015年WHO肺、胸膜、心脏、胸腺的恶性肿瘤分类方法已经颁布，2011年IASLC/ATS/ERS分类方法包含在此分类方法中，二者一致[5-7]。在该分类方法中，组织学亚型仍是影响肺腺癌预后的重要因素。虽然之前有研究分析组织学亚型对预后的影响，但是人群来自不同国家和种族，研究结果不尽相同。本文主要研究河南地区手术治疗的原发性肺腺癌患者在2015年WHO肺肿瘤分类方法基础上的占主要成分的组织亚型及其对预后的影响。

1 材料与方法

1.1研究对象收集2013—2014年郑州大学第一附属医院的438例原发性肺腺癌患者手术切除标本。

1.2研究方法

1.2.1组织亚型 经10%的福尔马林中性缓冲固定液固定后，依次经70%、80%、90%、95%的乙醇和无水乙醇脱水，二甲苯透明，用石蜡包埋组织块，切成厚3～4 μm的切片，HE染色、封固。2位经验丰富的病理医师根据2015年WHO肺肿瘤分类标准重新读片，以5%为半定量记录每种组织亚型的比例，以占最大比例的组织亚型进行分析。

1.2.2随访 从手术当日开始，通过查阅病例资料和联系电话进行随访。截止随访日期为2016年12月31日。

1.3统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，连续变量用两独立样本的秩和检验进行分析；分类变量用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验；生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后因素分析采用单因素和多因素Cox回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

438例患者年龄25～83岁，平均(58.63±9.43)岁；男220例(50.2%)，女218例(49.8%)；吸烟者149例(34.0%)，不吸烟者289例(66.0%)；中心型22例(5.0%)，周围型416例(95.0%)；肿瘤最大径为4～160 mm，平均(31.38±19.64)mm。最常见的就诊原因为CT发现肺部结节或/和咳嗽、咯血、胸痛、胸闷、发热等。

2.1组织学亚型占主要成分的组织亚型中，最多见的是乳头型37.4%(164/438)；其他依次为实体型24.7%(108/438)，腺泡型21.2%(93/438)，浸润黏液型7.8%(34/438)，微乳头型5.3%(23/348)，贴壁型3.7%(16/348)。

2.2预后438例原发性肺腺癌患者中，7例无联系方式而随访431例，截止2016年12月31日，随访时间2～48个月，中位33.04个月，76例死亡，术后生存率为82.4%(355/431)。各组织亚型的术后生存率分别为贴壁型100%，乳头型88.3%，腺泡型89.2%，浸润性黏液型85.3%，实体型64.7%，微乳头型70.8%。

根据Cox风险模型，在单变量分析中，性别(P=0.009，RR=1.878，95%CI：1.174～3.005)、吸烟情况(P=0.008，RR=1.842，95%CI：1.172～2.890)、肿瘤部位(P=0.000，RR=3.960，95%CI：2.177～7.204)、肿瘤最大径(P=0.000，RR=2.779，95%CI：1.743～4.431)、组织亚型(P=0.000，RR=3.356，95%CI：2.134～5.270)是术后生存期的预测因子。

多变量分析中，肿瘤最大径(P=0.002，RR=2.154，95%CI：1.341～3.460)、组织亚型(P=0.000，RR=2.717，95%CI：1.714～4.307)、肿瘤部位(P=0.000，RR=3.796，95%CI：2.079～6.932)是术后生存期的预测因子。

3 讨论

肺癌是世界上常见的死亡率高的恶性肿瘤之一[8]。肺腺癌是肺癌中最常见的组织学类型，近些年来，发病率呈逐步上升趋势[9]。文献报道肺腺癌在女性中较男性多见，但本研究显示男女发病率差异无统计学意义(P>0.05)，但在Cox单变量分析中，性别是判断预后的独立因素。本研究分析发现肺腺癌发病与吸烟密切相关，且在单变量分析中，吸烟是其预后的独立预测因子(P<0.05)。肺腺癌大多发生在肺外周部，是外周型肺癌中最多见的类型[10-11]。

大多数肺腺癌的组织亚型是混合型[12]。混合型组织亚型的肺腺癌有很大的临床、影像学、分子学、病理学异质性[3,4,13]。在以往的文献中，原发性肺腺癌中各种组织亚型的发病率各不相同：贴壁型6.1%～12.0%，乳头型4.0%～34.6%，腺泡型31.1%～47.0%，微乳头型5.0%～19.5%，实体型8.1%～37.6%，浸润性黏液型4.0%～5.0%[9-13]。与之相比，本研究病例中，贴壁型、腺泡型发病率较低(分别为3.7%、21.2%)，乳头型发病率较高(37.4%)，微乳头型和实体型的发病率相似(分别为5.3%、24.7%)。造成这种不同的原因有以下几点：①各个研究病例的入选标准不同，本研究入选的均为手术病例，未纳入其他治疗方式的病例，而手术病例中早期患者的比例偏高，与总的发病人群相比，尚存在误差；②原发性肺腺癌的异质性，肺腺癌的组织亚型大多数为混合型，虽然占主要成分的组织亚型在该病的发展中起到重要作用，但其他组织亚型的作用也不容忽视；③样本量不够大。

研究发现贴壁型的预后最好，而实体/微乳头型的预后最差[14-16]。与此相一致的是，该研究病例中，术后总生存率为82.4%，其中贴壁型的术后生存率最高，为100%，其组织学亚型的预后依次是腺泡型89.2%，乳头型88.3%，浸润性黏液型85.3%，微乳头型和实体型术后生存率最低，分别为70.8%和64.7%。目前，存在争议的是，Warth等[14]研究认为实体型的预后好于乳头型和微乳头型的预后，而Strand等[16]认为浸润性黏液型病例的预后差于非浸润性黏液型病例的预后。这些研究的病例来自德国和挪威，产生这些不同的原因可能是由于种族、生活方式、治疗方式、基因、个体差异、实验方法及医疗水平所导致，有待于进一步增加样本量、延长随访时间进行研究。本研究Cox回归分析表明，组织学亚型无论在单因素分析还是多因素分析中均是预后的独立预测因素，与Yoshiya等[17]研究结论一致。此外，本研究结果显示，除了组织亚型是预后的独立预测因子外，性别、吸烟史、肿瘤尺寸、部位均是判断肺腺癌预后的独立因素，表明肺腺癌的预后与T分期也密切相关，说明肺腺癌具有很大的异质性，其预后与组织亚型之外的其他多种因素相关。

总之，由于大多数原发性肺腺癌的组织学亚型是混合性的，肺腺癌具有很大的异质性，分析组织学亚型对于肺腺癌的预后具有重要意义，虽然目前各种组织亚型的发病率及预后尚存在争议，但是根据2015年WHO肺肿瘤分类标准，组织亚型对于预后的判断具有重要价值。

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Thehistologicalsubtypeandprognosisofthesurgicallyresectedprimarylungadenocarcinoma

Chen Hairui，Li Wencai，Chen Tiandong，Huang Qingjie，Zhou Rui，Chen Renyin

TheKeyLaboratoryofHenanProvince，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052，China)

ObjectiveTo investigate the histological subtype and prognosis of primary lung adenocarcinoma in Henan Province.Methods438 patients with primary lung adenocarcinoma were retrospectively reviewed, who underwent surgically resection from 2013 to 2014 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. The tumors were classified according to the 2015 WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart classification. The affect of the histological subtypes on the prognosis was analyzed by using Cox’s proportional hazards regression model.ResultsThe dominant histological subtypes were papillary(37.4%), solid(24.7%), acinar(21.2%), mucinous(7.8%), micropapillary(5.3%) and lepidic(3.7%) aranging from high to low. According Cox model: gender (P=0.009,RR=1.878, 95%CI: 1.174-3.005), smoking history (P=0.008,RR=1.842, 95%CI: 1.172-2.890), tumor location (P=0.000,RR=3.960, 95%CI: 2.177-7.204), the tumor maximum diameter (P=0.000,RR=2.779, 95%CI: 1.743～4.431), the histological subtypes (P=0.000,RR=3.356, 95%CI: 2.134-5.270) were predictors of the prognosis in the univariate model. The tumor maximum diameter (P=0.002,RR=2.154, 95%CI: 1.341-3.460), the histological subtypes (P=0.000,RR=2.717, 95%CI: 1.71-4.307), tumor location (P=0.000,RR=3.796, 95%CI: 2.079-6.932) were predictors of the prognosis in the multivariate model.ConclusionThe histological subtypes were the predictor of the prognosis according to the 2015 WHO new classification of tumors of the lung, which can predict the prognosis of the patients and direct the individualized therapy in clinic.

primary lung adenocarcinoma；histological subtype；prognosis

河南省科技厅普通攻关项目(162102310188)；河南省科技厅国际合作项目(142300410208)；河南省医学科技攻关计划项目(201503028)。

：陈壬寅，E-mail：chenrenyin@zzu.edu.cn。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.18.003

2017-01-19)