去势抵抗性前列腺癌药物治疗研究进展

郝继东，廖国强，刘辉，杨波，邓晓俊，刘峰，王伟峰，万建省，刘四明，邹源

(上海健康医学院附属周浦医院泌尿外科，上海201318)

近些年以来，我国前列腺癌的发病率有逐年上升趋势，尤其在经济发达地区发病率迅速升高。依据全国肿瘤登记处资料公布(2013年度)以及香港、台湾地区公布的疾病统计数据可以发现，在我国前列腺癌的发病呈现显著的地域差别，香港和台湾地区是前列腺癌发病率最高发区域，长三角和珠三角地区其次。大陆地区大城市中上海、北京、广州和杭州发病率最高，这与城市的发达程度、医疗质量、前列腺特异性抗原(PSA)筛查水平及环境污染相关。在流行病学的调查研究发现，自60岁开始出现前列腺癌的发病高峰，随着中国老龄化社会的到来，可以预见前列腺癌的绝对发病数将会出现井喷性增长。据统计2008年我国的前列腺癌发病率为9.92/10万人，居男性恶性肿瘤发病率的第6位，但是在确诊中的患者有40%为晚期前列腺癌。这与我国卫生事业的发展水平也密切相关。与之相应的前列腺癌死亡率2008年为4.07/10万，2009年则达到了4.19/10万，在我国男性恶性肿瘤死亡率里排名第九。2015年我国前列腺癌新发的病例约60 300例，而当年死亡的病例约26 600例，较多的中晚期前列腺癌患者对我国前列腺癌的治疗效果及死亡率会产生较明显影响，其已成为威胁我国老年男性健康的重要原因之一[1]。

根据2014版的中国泌尿外科诊疗指南指出，晚期前列腺癌的标准治疗方案为雄激素剥夺治疗(ADT)[2]。在雄激素剥夺治疗的早期，疾病症状均能得到一定程度的缓解，然后经过一段时间的中位缓解期(一般是18～24个月)后，前列腺癌最后几乎都会转变成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。前列腺癌细胞在雄激素剥夺后仍会不断增殖，病程不断进展及恶化，成为晚期前列腺癌死亡的最直接原因，患者的中位生存期仅仅为12～18个月[3]。对于这些病例，其治疗原则是继续采用内分泌治疗确保雄激素处于去势水平，其他治疗手段非常有限，为这些去势抵抗性前列腺癌患者找出新的药物治疗的要求已迫在眉睫。本文将对一些热点药物综述如下：

1 化疗药物

转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗中最常用的治疗方案目前是化疗。也是当前国内最为常用的治疗手段。2004年5月，美国食品药品管理局(FDA)批准了多西他赛注射剂(安万特公司生产)与强的松联合治疗晚期转移性前列腺癌。多西他赛也是首个获FDA批准用来治疗去势抵抗性前列腺癌的药物，在同年的11月，欧盟也批准了多西他赛与强的松联合运用来治疗去势抵抗性前列腺癌。多西他赛这一药物的抗肿瘤机制主要被认为是抑制了微管蛋白(一种与细胞分化密切相关的蛋白质)从而影响细胞有丝分裂过程，使细胞周期停止在G2/M期，同时伴有抑制Bcl-2和Bcl-xl的基因表达，克服多药耐药基因，促使p53基因表达。另外，多西他赛也可以激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)/应急活化的激酶(SAPK)，后者它参与了多种类型癌细胞的凋亡。通过以上途径来诱导去势抵抗性前列腺癌PC-3细胞发生细胞凋亡，抑制PC-3细胞的增殖。在一项随机、对照、多中心临床试验(TAX327)中显示，1 000多例用激素药物难以控制的转移性前列腺癌男性患者被分为两组，分别接受多西他赛+强的松或者米托蒽醌+强的松治疗。结果显示，多西他赛+强的松治疗组患者的中位生存期要比米托蒽醌+强的松对照组患者平均延长了2.4个月，并且在减轻骨痛症状以及控制PSA方面较对照组高[4]。故其被认为是对去势抵抗性前列腺癌有较大生存益处的药物，这也使之成为去势抵抗性前列腺癌的标准化疗方案，被很多国家的泌尿外科医师推荐为一线化疗方案。多西他赛标准化疗治疗时间一般为6个月左右，以多西他赛为基础的化疗方案延长了CRPC的生存期，显著改善了患者的生活质量，从而导致前列腺癌的治疗策略也随之转变，治疗方案正在逐步走向规范化。多项以多西他赛为基础的联合药物化疗临床试验正在进行中，包括多西紫杉醇为基础分别联合骨化三醇、反应停、乙烯雌酚、表柔比星、卡铂+雌磷氮芥、卡培他滨、苏拉明+雌磷氮芥等[5]，以上临床试验虽然取得一些进展，但是总体效果欠佳，其有效性及安全性在国内尚未广泛被验证。而且临床上出现多西他赛耐药的CRPC[6]。因此给治疗带来了困难，所以对CRPC患者来说，进行更深入、更广泛的联合治疗探索是有积极意义的[7]，可减少耐药性的发生概率。

卡巴他赛是另一种新颖的具有微球蛋白聚合活性紫杉烷抗肿瘤药物，它是通过从红豆杉中萃取的前体半合成而来。作为半合成的紫杉烷类药物，卡巴他赛与其他紫杉烷类药物作用机制类似，都是属于抗微管类药物，其通过结合了微管蛋白，在促进微管双聚体组装成微管的同时，通过阻止微管的去多聚化过程来抑制微管分解，从而增加微管的稳定性，进而抑制癌细胞的有丝分裂，阻滞肿瘤细胞周期于G2/M期，促进其凋亡。卡巴他赛是多西他赛的二甲氧基衍生物，其通过了对多西他赛两个羟基的甲氧基化，从而消除了其对多药耐药基因MDRl编码P-糖蛋白(P-gp)的亲和力，该蛋白介导的多药耐药被认为是肿瘤细胞抵抗传统紫杉烷类化疗药物的经典机制[8]。卡他他赛通过了该修饰，使其在对多西他赛耐药的CRCP患者仍然有效的同时，也更加容易通过患者的血脑屏障[9-10]。卡巴他赛在2010年6月17日被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗多西他赛耐药的CRPC。其他被用于CRPC的化疗药物还有米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨、环磷腺胺，顺铂等等。

2 免疫治疗

Sipuleucel-T是一种新型的自体免疫疗法[11]，是第一种有效治疗CRPC的肿瘤疫苗，其是由人体外周血单核细胞(从白细胞分离获得)组成，内包含丰富的CD54阳性表达的树突状细胞，它们由人重组PAP-GM-CSF(前列腺酸性磷酸酶-粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)激活[12-13]。一项IMPACT试验随机挑选了512例无明显症状(未使用麻醉性止痛药)的转移性CRPC患者并且均无器官移植，使用Sipuleucel-T或者安慰剂静脉输液每2周一次超过1 h(按2：1分组)。每一个剂量的Sipuleucel-T或安慰剂都包含至少4 000万表达CD54的大细胞。在前驱用药后(对乙酰氨基酚和抗组胺药物)，患者接受Sipuleucel-T或安慰剂静脉注射约60 min。使用Sipuleucel-T的中位生存期为25.8个月，与对照安慰剂组的21.7个月相比，中位生存期延长了4.1个月，生存率明显好转(P=0.032)。在之后调整使用多西他赛的试验中，结果不变。不过，它们都没有延长疾病的进展时间。在311例Sipuleueel-T组的患者中有8例(2.6%)确认检查到PSA下降50%或更多，在153例安慰剂组患者中只有2例(1.3%)。Sipuleucel-T药物毒性也在可控范围内，有54.1%使用Sipuleueel-T组患者出现发冷相比安慰剂组为12.5%，而发热症状为29.3%vs13.7%，头痛症状为16.1%vs5%，出现流感症状为9.8%vs4.3%[14-15]。这些数据最终导致2010年4月Dendreon公司开发的基于树突状细胞的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T(商品名Provenge)获FDA批准，使其成为第一个免疫肿瘤疫苗被批准用于任何的恶性肿瘤患者。该疫苗用于治疗无症状或用于轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌，其给晚期前列腺癌治疗带来了重大突破[16]。

3 雄激素合成抑制剂

CYP-l7是肾上腺来源雄激素合成中的关键酶，雄激素合成抑制剂能对细胞色素P450 C17(CYP-l7)的活性具有选择性抑制作用，能高效的、不可逆的抑制CYP-l7，从而能有效抑制雄激素的合成[17-19]。目前CYPl7酶抑制剂以醋酸阿比特龙和TAK-700为代表。醋酸阿比特龙同时抑制前列腺、睾丸和肾上腺中雄激素的合成，从而抑制前列腺癌细胞的生长[20-21]。作为新一类雄激素生物合成抑制剂，无论是接受或未接受过多西他赛化疗的患者醋酸阿比特龙均能显示出抑制雄激素的作用[22]，在既往一项针对1 195例使用过多西他赛化疗的转移性CRPC患者的随机、安慰剂对照的临床研究对醋酸阿比特龙的安全性和有效性等方面进行了评价，参试者被分成两组，一组(试验组，n=797)服用醋酸阿比特龙(1 000 mg QD)和强的松(5 mg BID)，另外一组(对照组，n=398)服用安慰剂和强的松。试验目的是计算患者的总体生存时间(即开始服药到患者最终死亡的时间)。结果表明，试验组的生存时间为14.8个月，而安慰剂组为10.9个月。虽然两组生存时间只相差仅仅3.9个月，但有史以来只有4种药能达到这种效果[23]。在和安慰剂相比，醋酸阿比特龙使患者的死亡风险降低了35%，其证实醋酸阿比特龙可以延长CRPC患者的总体生存时间，并且显著提高未接受化疗的转移性CRPC的生存率。两项Ⅱ期临床试验中(COU-AA-003和COU-AA-004)，入组患者先前接受过多西他赛的化疗，47例患者给予阿比特龙1 000 mg qd，其中10例单独给予阿比特龙，其余37例给予阿比特龙联用强的松。结果32例患者PSA下降≥30%，24例患者PSA下降≥50%，7例患者PSA下降＞90%，并且患者的副作用并未明显增加[24]。醋酸阿比特龙已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准联合强的松治疗以往使用过多西他赛化疗的转移性CRPC患者。Orteronel(TAK-700)是另外一种CYP-17抑制剂，在已经进行过的动物实验中证实其抑制雄激素合成的能力更强大并具有更高的选择性，在理论上应比醋酸阿比特龙更具有好的临床疗效，但疗效仍待临床试验的进一步验证[25]。

4 雄激素受体拮抗剂

恩杂鲁胺(MDV-3100)是一种新型的雄激素受体(AR)拮抗剂，它与雄激素受体之间的结合更加紧密，并且能够抑制受体的核转位以及抑制受体与DNA的结合来抑制雄激素受体信号这一通路，从而诱导肿瘤细胞死亡[26]。在既往一项由1 199例曾经使用过多西他赛治疗的转移性CRPC患者的Ⅲ期临床试验结果证实，使用恩杂鲁胺组中的中位总生存期为18.4个月，与之相比的安慰剂组的中位生存期为13.6个月，这也证实恩杂鲁胺可显著延长化疗后CRPC患者的生存期[27]。而且恩杂鲁胺也可与其他治疗CRPC的药物如多西他赛、卡巴他赛、醋酸阿比特龙、Sipuleucel-T及镭-223联合或者序贯治疗。基于其良好的安全性和有效性，恩杂鲁胺可以作为多西他赛化疗治疗失败的CRPC患者的一线用药。目前，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准恩杂鲁胺用于治疗晚期的CRPC患者。另外，目前有一种新药Galeterone(TOK-001)也被用于治疗CRPC，同时其可明确降低患者的PSA水平，该药可以通过阻断睾酮与受体蛋白结合、抑制激素信号通路中CYP-17酶、减少肿瘤中AR数量等3个方面发挥抗CRPC作用。接受Galeterone治疗后，大约50%患者的PSA水平降低了30%，同时测量肿瘤的体积也有显著缩小[28-29]。ODM-201则是另一种新一代AR拮抗剂，和其他抗雄激素药物不同，其主要是通过阻断细胞核转运从而来抑制AR功能[30]。ODM-201在前列腺癌患者中被证实的安全性和有效性也使其成为一种非常有前途的新药。

5 分子靶向治疗

卡博替尼(Cabozantinib)是一种新型的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂[31]，其能同时作用于MET和VEGF2(MET蛋白和血管内皮生长因子受体2)[32]。而MET和血管内皮生长因子信号和肿瘤的血管生成、浸润和转移具有相关性[33]。该药物被证实对前列腺癌疾病的稳定率为71%。在临床试验中其被证实在68例去势抵抗性前列腺癌患者效果明显，86%的患者被证实完全或部分骨扫描缓解[34]。与此同时，骨痛也得到明显缓解，镇痛药物需求减少、检验骨标志物水平下降，贫血患者的血红蛋白持续增加[35-36]。最近一项171例CRPC患者纳入的Ⅱ期临床研究结果显示，卡博替尼组患者的平均无进展生存期为23.9周，与之相比安慰剂组为5.9周，而且骨痛症状也较安慰剂改善67%，其最常见的不良反应为乏力(16%)、手足综合征(8%)、高血压(12%)[37]。

地诺单抗(Denosumab)是采用DNA重组技术制备的全人源化免疫球蛋白G2单克隆抗体，由安进(Amgen)公司生产，其作用的靶点是核因子KB配体受体活化因子，能破坏RANK/RANKL/OPG信号传导系统，从而阻止骨组织破坏，可显著延迟CRPC患者出现骨转移的时间[38-39]。在过去一项多中心Ⅲ期随机对照临床试验中，地诺单抗组首次发生骨相关事件中位时间为20.7个月，高于对照组的17.1个月[40]。2010年11月18日美国食品和药物管理局(FDA)依据已经发表的3项随机对照Ⅲ期临床研究结果批准了地诺单抗上市。用于防止已经扩散到骨的肿瘤所造成的骨相关事件。贝伐单抗(Bevacizumab)是针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体[41]。2004年2月26或FDA批准上市，是第一个用于抑制血管生成的药物，Ⅱ期临床试验发现贝伐单抗联合多西他赛治疗CRPC患者，可使大约55%的患者出现PSA的下降。在另一项Ⅲ期临床试验中，比较了多西他赛联合泼尼松联合贝伐单抗对CRPC患者的疗效，发现三者联合应用患者总生存期为22.6个月，而多西紫杉醇、泼尼松组总生存期为21.5个月(P=0.181)，结果显示联合应用贝伐单抗并未明显改善患者总生存时间[42-43]。

6 其他

其他用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物还有内皮素ETA受体拮抗剂，内皮素是由21个氨基酸组成的多肽，包括3种异构体：ET-1、ET-2和ET-3。阿曲生坦是一种强效、具有口服活性选择性的非肽类内皮素(endothelin A，ETA)受体A拮抗剂，口服阿曲生坦半衰期为20～25 h，在组织分布广泛。临床Ⅰ、Ⅱ期治疗激素无反应的前列腺癌的研究表明，阿曲生坦耐受良好，明显延迟肿瘤的发展，降低转移癌的骨标记[44]，最常见的副作用为轻中度的外周水肿、鼻炎和头痛。目前阿曲生坦已进入Ⅲ期临床研究阶段，用以研究激素治疗无效的前列腺癌。

7 总结

目前，前列腺癌在国内发病率明显上升，晚期前列腺癌较国外比例要高，在CRPC阶段治疗虽然发展迅速，但选择面仍然较窄[45-46]。总之，CRPC的发生和发展机制非常复杂，参与肿瘤进展的原因仍未完全被阐明，一些药物已经获得FDA批准上市，一些药物仍在临床或者基础试验中，如何选择这些药物的治疗时机及如何序贯治疗，以及是否开展联合用药，以及如何权衡疗效与不良反应，都有待进一步的临床实践来给出更好的证据。

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