鼻咽癌调强放疗后放射性口腔黏膜炎发生的危险因素分析

王鲁曹咏梅史金晔

鼻咽癌是我国高发的恶性肿瘤，其发病具有地域选择性多发于南方地区，以广东省的发病率最高，易对患者鼻咽部造成不可逆的组织损伤，严重影响患者的生命质量[1]。放射治疗是目前鼻咽癌治疗的首选方案，尤其针对早期鼻炎癌患者能够明显提高其5年生存率，其中调强放疗是近年来逐步在临床广泛使用的放射疗法，据报道其对鼻咽癌患者3年内的局部控制率在90%左右，临床疗效明显优于常规放疗[2]。然而放射疗法在杀死肿瘤细胞的同时对病灶周围正常组织亦造成损伤，引起放射性黏膜反应，调强放疗术虽能够根据各靶区调整放射剂量，增加局部控制率，但其不良反应发生率仍居高不下，其中口腔黏膜反应是最为常见的并发症，会造成黏膜溃疡、糜烂，导致患者进食困难，甚至中断放疗，给患者带来极大痛苦[3]。因此，本研究探讨了鼻咽癌患者调强放疗过程中导致口腔黏膜炎发生的可能因素，旨在为放疗过程中预防口腔黏膜炎的发生提供一定参考依据，具体结果报道如下。

资料与方法

1 临床资料

选取2015年8月～2016年8月在本院接受调强放疗的鼻咽癌患者92例作为研究对象，其中男53例，女39例；年龄26～81岁，平均（52.35±7.22）岁；按照WHO 2003的组织分型标准：非角化型鳞癌87例，角化型鳞癌5例；按照2002年UICC/AJCC制定的鼻咽癌临床分期系统：Ⅰ期3例，Ⅱ期15例，Ⅲ期52例，Ⅳ期22例。纳入标准：①均经组织病理诊断确诊为鼻咽癌；②经胸部CT、腹部超声或放射单光子计算机断层摄影术（ECT）等检查均未发现鼻咽癌远端转移肿瘤病灶；③均为初次确诊；④临床资料完整。排除标准：①合并患有其它恶性肿瘤；②放疗前本身已存在口腔溃疡、感染等口腔问题；③精神病患者；④严重心脏、肝、肾等动能障碍。

2 治疗方法

调强放疗（IMRT）：患者取仰卧位，采用面罩固定头颈部进行CT扫描，从颅顶到锁骨下2cm处，检测层距为3mm，并将扫描图像导入到三维系统中，由医师进行肿瘤大小、范围及附近组织的描摹，勾画出靶区，再由放疗医师对靶区进行确证，对7个共面野进行照射，要求剂量曲线放疗覆盖率在95%以上，针对不同靶区的剂量均不相同，原发灶大体肿瘤区以2.12Gy/F照射，总量约71Gy/34F；临床靶区采用67Gy/33F照射；颈部区采用55Gy/33F照射。其它危及器官根据其与原发肿瘤病灶的距离及最大耐受剂量进行放射，脑干、视神经、垂体、视交叉、颞叶不超过55Gy，颞颌关节不超过50Gy，脊髓不超过45Gy，腮腺不超过33Gy，晶体不超过8Gy。

3 放射性口腔黏膜炎判定标准

口腔黏膜炎严重程度判断标准参照WHO的黏膜反应分级标准[4]，0级：黏膜无反应，无明显症状；1级：口腔黏膜有充血、红肿，伴随轻度疼痛；2级：口腔黏膜充血、水肿，出现点状溃疡；3级：口腔黏膜出现充血、水肿，溃疡呈片状，上有白膜，疼痛较为严重，并对进食造成影响；4级：口腔黏膜出现大面积溃疡甚至坏死，难以张口进食，需经肠道营养支持。放疗过程中每周由2名以上医师对患者进行1次口腔黏膜评价，将出现1级黏膜反应划分为轻度黏膜炎组，2～4级黏膜反应划分为重度黏膜炎组。

4 观察指标

记录患者的年龄、性别、职业、文化程度、体质量BMI、吸烟、喝酒、口腔卫生状况、pH值、化疗情况、用药情况（抗生素类药物、口腔黏膜保护剂类药物）、唾液粘稠度分级（Ⅰ级浆液性唾液，Ⅱ级唾液非常黏稠，Ⅲ级无唾液）等。

5 统计学分析

运用SPSS 19.0软件对调查数据进行统计学分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；多因素分析采用Logistic多元回归分析，均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

1 放射性口腔黏膜炎发生情况

92例患者均完成调强放疗治疗，治疗期间发生放射性口腔黏膜炎1级22例，2级49例，3级20例，4级1例，放射性口腔黏膜炎发生率为100%。按照严重程度分组，轻度22例，重度70例。

2 单因素分析

轻度和重度口腔黏膜炎组患者在性别、年龄、职业环境、文化程度、饮酒、BMI、临床分期及唾液粘稠度方面差异无统计学意义（P＞0.05），而在吸烟、口腔护理情况、口腔pH、使用抗生素、化疗及使用口腔保护剂方面差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 影响放射性口腔黏膜炎发生的单因素比较（n，%）

χ2P 0.771 BMI（kg/m2）≤18.5146（42.86）8（57.14）项目总人数（n=92）轻度（n=22）重度（n=70）饮酒是388（21.05）30（78.95）否5414（25.93）4（74.07）0.085 18.5～23.04310（23.26）33（76.74）＞23.0356（17.14）29（82.86）3.6530.161口腔护理情况好2714（51.85）13（48.15）14.2940.000差658（12.31）5（87.69）口腔pH≤7.0435（11.63）38（88.37）5.4890.019＞7.04917（34.69）32（65.31）癌临床分期Ⅰ～Ⅱ186（33.33）12（66.67）0.5430.461Ⅲ～Ⅳ7416（21.62）58（78.38）化疗是353（8.57）32（91.43）6.0100.014否5719（33.33）38（66.67）唾液粘稠度浆液性4810（20.83）38（79.17）0.2290.632粘稠4412（27.27）32（72.73）服用抗生素是3213（40.63）19（59.38）6.1890.013否609（15.00）51（85.00）使用口腔保护剂是3914（35.90）25（64.10）4.2620.039否538（15.09）45（84.91）

3 多因素Logistic回归分析

以2级及以上口腔黏膜炎的发生率作为因变量，以单因素分析中具有显著差异的6项因素作为自变量，带入Logistic回归方程模型中进行回归分析，结果显示使用口腔保护剂非影响重度口腔黏膜炎发生的独立影响因素，而吸烟、口腔护理、pH、抗生素及化疗是影响重度口腔黏膜炎发生的独立因素。见表3。

表2 影响放疗后口腔黏膜炎发生的多因素Logistic回归分析结果

讨论

放射性口腔黏膜炎是放疗过程中由于放射线的辐射作用引起的口腔黏膜损伤，是鼻咽癌患者常见的并发症。目前，放疗后放射性口腔黏膜炎的发生机制尚不清楚，初步研究认为主要包括直接损伤和间接损伤两种。直接损伤主要是指放射线对口腔黏膜的直接照射对黏膜基底细胞造成损伤，使得黏膜细胞的分裂补偿发生障碍，脆性增加，受损几率显著升高，长期易造成口腔放射区域内血管管壁肿胀，受损部位供血不足发生糜烂、溃疡及出血等反应[5]；间接损伤是指机体在放疗中免疫功能下降，中性粒细胞分泌减少，口腔黏膜的自洁能力和免疫能力下降易出现细菌、真菌滋生，导致口腔黏膜炎的发生[6]。放射性口腔黏膜炎一方面会造成患者口腔及咽部疼痛，进食困难，营养供给不足，进而使其生命质量明显下降；另一方面口腔糜烂或溃疡增加外来病原体通过黏膜破损处进入体内，使得机体出现局部甚至全身感染，对患者的生命健康造成更大危害[7]。因此，了解口腔黏膜炎发生及加重的危险因素，以提前实施干预成为目前临床鼻咽癌放疗所需克服的问题之一。

临床研究表明不同个体在接受同等剂量调强放疗时发生口腔黏膜炎的严重程度不同，提示放疗并不是导致口腔黏膜炎的唯一因素，其发生发展可能受其它多种因素共同影响，是一种多病因病症[8]。本研究通过对轻度和重度口腔黏膜炎患者的临床资料及一般资料进行对比分析，结果显示有吸烟史、口腔护理状况差、pH低于7.0、未使用抗生素及同步进行化疗均会明显增加重度口腔黏膜炎的发生率，是影响口腔黏膜炎发生的高危因素。

1 吸烟与放射性口腔黏膜炎

本研究统计结果显示有吸烟史人群放疗过程中口腔黏膜炎的发生率显著高于无吸烟史患者。烟草中主要活性成分尼古丁对全身多个系统均会产生病理损害，同时富含酚类等对口腔黏膜具有较大刺激性的物质，加之吸烟过程中口腔黏膜温度偏高，造成局部血液循环不畅等，长期吸烟患者口腔上皮细胞的增殖功能明显下降，自我修复能力偏低，放射治疗时更易出现黏膜反应[9]；娄佳宁等[10]对口腔黏膜病的流行病学调查结果显示，吸烟人群中口腔黏膜病的发生率显著高于非吸烟人群，并将其作为一级预防重点。

2 口腔环境与放射性口腔黏膜炎

本研究发现日常口腔护理较差的患者，发生口腔黏膜炎的风险较高，且口腔pH呈酸性患者多位于护理评分较差组，两者存在较强一致性。口腔清洁度差，存在大量消化残渣，在食物消化分解过程中口腔处于弱酸性环境，有利于革兰氏阴性菌的增殖生长，进而释放大量毒素，增加口腔黏膜炎的发生风险[11]；有研究指出在化疗患者日常护理过程中测量口腔pH并给予纠正液漱口干预能够明显降低患者口腔黏膜炎的发生率[12]。

3 抗生素与放射性口腔黏膜炎

本研究发现在放疗开始时使用抗生素的患者口腔黏膜反应的严重程度相对较轻，与龚丽俐[13]研究结果一致。其可能原因是抗生素多以静脉滴注形式使用，作用范围可遍布全身能够刺激机体产生抗炎因子，减轻炎症反应，在黏膜未出现溃疡前杀死口腔内细菌，避免因细菌滋生感染造成的不良后果，因此在放疗时配合使用抗生素能够一定程度预防或减轻放射性口腔黏膜炎。

4 化疗药物与放射性口腔黏膜炎

本研究结果表明部分Ⅲ期、Ⅳ期接受化疗的鼻咽癌患者重度口腔黏膜炎的发生率显著高于单纯放疗组。口腔黏膜炎症本身就是化疗药物的毒副反应，抗肿瘤化疗药物如氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺等能够通过阻止胞内核酸合成抑制黏膜上皮细胞增殖，造成黏膜溃疡[14]；且恶性肿瘤患者的身体机能及营养状态均处于较差状态，在与调强放疗同步进行造成免疫功能明显降低，出现重度黏膜炎症的几率亦随之增大[15]。

综上所述，口腔清洁度差、pH环境改变、患者有吸烟史、同步放化疗及未使用抗生素进行辅助护理干预均是鼻咽癌患者调强放疗期间发生放射性口腔黏膜炎的高危因素，在临床治疗过程中应根据患者个体情况具有针对性的采取护理干预，有效预防或减轻口腔黏膜反应，提高患者生命质量。

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