miRNA在食管癌诊治中的研究进展*

李彦桦，何欣蓉

(川北医学院病理教研室，川北医学院附属医院病理科，四川 南充，637000)

MicroRNA(miRNA)是一类长度在19～25 个核苷酸的内源性单链小分子非编码RNA[1]，miRNA是广泛存在于真核生物细胞内,具有重要的基因调节作用，它通过与靶mRNA的3’非编码区互补配对，对基因的表达进行调控，导致靶mRNA的降解或者翻译抑制，起到调控细胞发育、增殖黏附等作用。食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率、死亡率和存活率较低，目前食管癌的诊断主要还是依靠影像与病理活检，检出率虽高，但由于食管癌具备症状隐匿的特点，大多数患者确诊时已属中晚期。对于中晚期患者，手术与化疗是食管癌的主要治疗手段，但治疗效果存在个体差异。越来越多的研究表明，miRNA 表达异常在食管癌的发生中起重要作用，它们通过控制肿瘤抑制基因或致癌基因的表达，调控着肿瘤细胞的增殖和转移。这为miRNA在食管癌临床诊断、治疗和预防中作为新的生物标记以及进一步的靶向治疗提供了新的思路。

1 miRNA与食管癌的诊断

近几年来有大量的研究将正常食管组织与食管癌组织进行实验，发现很多种类的miRNA的表达在食管癌组织与正常组织中存在显著差异，有不少的miRNA在食管癌组织中都表达量增高：Feber等[1]用miRNA表达谱芯片证明了miR-21、miR-93、miR-192和miR-194在食管鳞癌细胞中的表达高于正常食管上皮细胞，其中miR-21在癌组织中的表达升高了3～5倍。2011年，Matsushima等[2]通过qRT-PCR技术证实，miR-205在ESCC细胞系中表达高于正常食管鳞状上皮。Hiyoshi等[3]通过qRT-PCR和原位杂交法发现，miR-21在食管癌组织及细胞株中的表达显著上调。李高峰等[4]采用qRT-PCR法检测到miR-9在食管癌细胞株中表达量增高。目前研究发现，在食管癌组织中高表达的miRNAs还有miR-16、miR-25、miR-29c、miR-155、miR-223和miR-31[5-10]。相反，还有大量的miRNA被发现在食管癌中表达降低，如miR-133a、miR-138、miR-143、miR-195、miR-200b、miR-203、miR-429、miR-375 和miR-625 等[6,11-14]。

董树岭等[15]不仅发现癌组织中的miR-205表达量显著高于正常组织，并且发现其与TMN分期呈正相关，而且有淋巴结转移的癌症中miR-205也高于淋巴结无转移的癌组织。Ogawa 等[16]研究发现，淋巴结浸润的食管癌miR-92 高表达，血管浸润的食管癌中 miR-139 低表达。

现在研究表明，不仅是在癌组织中miRNA表达量增高，在体液中也能检测到表达量异常的miRNA。miRNAs是可耐受内源性核糖核酸酶，可稳定存在血清中，它在血清中的表达水平保持稳定、充分，可以被重复检测，因此，血浆和血清都可用来进行miRNAs检测。有研究[17]证明，食管鳞癌患者血清中有25种miRNA有表达量增高，其中，有7种可以用qRT-PCR检测出来，可以作为食管鳞癌的生物学标志物。李伟等[18]检测食管癌患者与对照组唾液及血液中miRNA表达量，发现唾液及血液中的miR-21水平应用于早期食管癌，具有较高的诊断价值。Komatu S等[19]也发现食管鳞癌患者血浆miR-21较正常人组显著增高，并且高水平miR-21可促进食管癌的侵袭与转移，与食管癌的复发密切相关。血液中检测miRNA表达量比内镜检查更简单易行，痛苦小，在一些早期食管癌患者血液中即可检查出。因此，miRNA很有可能作为恶性肿瘤早期诊断的分子标志物应用于临床。

2 miRNA与食管癌的治疗与预后

目前，食管癌的主要治疗方法有手术、放疗、化疗、综合治疗，但治疗效果与患者预后均不是很好， miRNA的异常表达是许多癌细胞的重要特征，现有大量研究表明，miRNA可以发挥致癌基因或抑癌基因的功能。因此，miRNA的异常表达不仅可以作为癌症检测的分子标记，并且可以为新的癌症治疗方法提供理论依据基础，大量研究结果提示，miRNAs可以是肿瘤的药物治疗靶点。所以通过抑制作为癌基因的miRNAs，或者导入作为抑癌基因的miRNAs可以达到治疗目的。Yang X等[20]发现，miR-26a可以抑制肝细胞肝癌细胞的增殖和诱导其凋亡。有研究显示，上调miR-22表达能增加食管癌细胞对γ射线的敏感性，促进射线诱导的肿瘤细胞凋亡[21]。下调miR-214和miR-483能使食管癌细胞获得对P糖蛋白相关或不相关药物的敏感性，并诱导阿奇霉素的化疗效果[22]。多种研究表明miRNA与食管癌化疗的敏感性相关[23]。

大量研究表明，miRNA的表达与食管癌的预后有特定的关系，miR-16-2、miR-21、miR-30e、miR-92a、miR-103、miR-107、miR-198、miR-200c、miR-214、miR-483表达量增高或miR-133a、miR-138、miR-145、miR-200b、miR-375、miR-302b表达下降的食管癌患者预后较好[24-31]。

3 展望

目前，食管癌总的5年生存率仅为15%～25%，早期诊断及有效治疗食管癌迫在眉睫。miRNA在肿瘤中的特异表达、稳定性强和可重复性，而且其表达与性别年龄无关[32]，可作为有效的生物学标记物，但关于miRNA与食管癌的研究仍然较少，miRNA在食管癌的诊断、治疗、预后的临床应用中仍有局限性，相信在以后的研究中可以发现更加特异和有重要临床价值的miRNA,能为提高食管癌的早期诊断，提供有效的治疗和准确的预后。

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