紫杉类药物在肿瘤患者糖代谢中的作用机制研究进展

李玮朋(综述) ，王 原(审校)

(河北医科大学第四医院东院内分泌科，石家庄 河北 050035)

·综述·

紫杉类药物在肿瘤患者糖代谢中的作用机制研究进展

李玮朋(综述) ，王 原*(审校)

(河北医科大学第四医院东院内分泌科，石家庄 河北 050035)

肿瘤；紫杉类药物；葡萄糖代谢障碍

伴随着人口老龄化的加剧、人们生活方式的改变以及生态环境的恶化，全世界范围内肿瘤发病率急剧上升，严重威胁着人类的健康及生命[1]。世界卫生组织预测，癌症将成为21世纪威胁人类生命的头号杀手，每年全世界约有500万人死于癌症，占总病死率的17%。癌症的治疗已经成为一个世界性医学难题。与其他疾病不同的是，癌症不是一种器官的病变而是一种全身性疾病。在癌症发展早期，机体内就可能存在微小的转移灶, 手术和放疗仅仅对局部病灶有效而对全身性微小转移灶无明显效果，因此在临床实践中，化疗成为了一种有效的联合辅助治疗手段，它不仅弥补了手术和放疗的局限性，还能很好地控制或消除转移病灶，降低转移性癌症患者的死亡及复发风险，提高癌症患者生活质量及远期生存率。多年来，探索开发抗癌药物用于辅助治疗的研究日渐成熟。临床研究表明，紫杉类药物(紫杉醇和多西紫杉醇)作为强效化疗药物，目前已被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等癌症的治疗。一般化疗药物的治疗量为其最大治疗量，与中毒量相近，这类药物在杀死肿瘤细胞的同时，破坏正常细胞的结构、功能和内环境稳态，改变组织局部微环境，从而引起细胞功能紊乱，导致正常的组织、器官发生功能性或器质性改变，最终引发全身性疾病。近来化疗药物在骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害、过敏反应等方面的不良反应已被逐渐报道，同时有研究发现，化疗药物对机体的糖代谢方面包括胰岛功能改变、糖代谢异常有一定影响，甚至诱导糖尿病发生。然而目前对于这一问题的认识仍缺乏系统性和全面性。现就紫杉类化疗药物对肿瘤患者血糖的影响及潜在的调控机制综述如下。

1 紫杉类药物的作用机制

紫杉类药物是从紫杉树皮中提取出来的四环二萜类化合物，后经人工合成的新型抗癌药物，其促进微管的聚合和稳定，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长，是一种广谱抗肿瘤药物[2]。微管是一种具有极性的大小均一的细胞骨架，其形状呈中空的纤维状，外径均为25 nm，内径约为15 nm，管壁厚约5 nm。微管壁主要由13条纵向排列的原纤丝构成，每条原丝由进化上高度保守的a-微管蛋白和b-微管蛋白通过紧密联结在一起形成的异二聚体组装而成，其中还包含少量的微管相关蛋白[3]。正常情况下，微管不断地聚合和解聚，处于不稳定的动态中，维持着细胞的形态，调控细胞的分裂增殖、细胞器的组成和运输以及信号传递等[4]。紫杉类药物与微管内腔中的b-微管蛋白结合，稳定其无序卷曲的M环的螺旋结构，从而抑制微管的解聚作用及其动态不稳定特性。高浓度的紫杉类药物能增强微管的聚合作用、抑制微管解聚、促进稳定微管束形成。紫杉类药物对微管功能的干预作用影响正常纺锤体的组装以及细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞死亡。紫杉醇是紫杉类药物的代表药物，其水溶性弱，经吸收后主要分布于肝脏和肿瘤组织中，在肝脏被代谢，随胆汁进入肠道经粪便排泄。紫杉醇能将细胞阻滞在有丝分裂期，进而抑制细胞分裂和增殖。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性强，通过与细胞质中起“运输轨道”作用的微管结合，形成稳定的非功能性微管束，影响微管的功能，导致细胞阻滞在G2和M期，抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖，阻碍遗传物质的均等分配，最终诱导肿瘤细胞凋亡。与紫杉醇相比，多西紫杉醇在肿瘤细胞内的浓度高、滞留时间长，因而对肿瘤细胞的杀伤作用是同类紫杉醇的1.5倍[5]。由此可见，紫杉类药物的治疗作用主要是通过抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡实现的。

2 紫杉类药物对糖代谢的影响及潜在机制

2.1 紫杉类药物直接损伤胰腺影响糖代谢 胰腺位于腹腔内，与胃、十二指肠相邻，属于腹膜外位器官。胰腺血供丰富，是一种同时具有内、外分泌功能的腺体。胰岛素是机体内唯一的降糖激素，主要由胰岛β细胞合成并分泌，其功能主要是促进糖原、脂肪、蛋白质合成。前胰岛素原在β细胞粗面内质网的核蛋白体上经蛋白水解去除前肽，生成胰岛素原，并随细胞浆中的微泡进入高尔基复合体中。正常生理状态下，约有95%的胰岛素原不断被裂解，继而合成的胰岛素和等分子的C肽被机体自身储存于同一个颗粒囊中，排列依附在微小管旁[6]。当胰岛β细胞受到内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等因素刺激时，细胞膜发生去极化作用，诱导细胞膜上电压门控通道Ca2+开放，Ca2+大量内流进入细胞内。在Ca2+作用下，细胞内包裹胰岛素颗粒的致密囊泡通过微丝与细胞膜上的Snare蛋白结合并与细胞膜融合，经胞吐作用将胰岛素与C肽分泌到胞外，进而进入血液循环，直接调节血糖水平。紫杉类药物化疗指数不高，靶向选择性差，量效曲线陡直，因此对包括胰腺在内的正常组织有很大的损伤作用。此外，紫杉类药物的作用靶点在微管和微丝系统，这类药物通过增加微管蛋白聚合、抑制微管解聚，促进稳定的非功能性微管束形成，破坏细胞内外稳态，损害组织正常结构与功能，抑制葡萄糖刺激引起的微管分泌释放胰岛素的作用，降低血液中胰岛素水平，导致糖、脂肪、蛋白质等物质代谢障碍，最终诱导或加重部分患者葡萄糖代谢紊乱。由此可见，控制紫杉类药物临床用量、密切监视胰腺组织功能显得尤为重要。

2.2 紫杉类药物间接损伤胰腺影响糖代谢 大量间接途径同样介导了紫杉类药物对糖代谢的影响，其中紫杉类药物对胰腺的间接损伤引起了广泛的关注。这种药源性胰腺间接性损伤与一氧化氮(nitric oxide,NO)含量的变化密切相关。紫杉醇能显著增加胰腺组织中NO的含量，其作用可能与增强胰岛细胞分泌诱导型一氧化氮合酶和生长激素释放抑制因子的功能有关。过量合成的NO通过多种途径调控胰岛细胞的代谢功能。首先，NO显著削弱了高血糖对胰高血糖素分泌的抑制作用，导致胰高血糖素分泌增多[7]。NO还能抑制细胞内三磷酸腺苷的合成，致使胰腺细胞内代谢发生紊乱。其次，NO对胰腺细胞命运的调控是多层次的。一方面，NO显著抑制胰岛细胞的增殖，其机制可能与破坏细胞DNA的生成，影响细胞遗传物质的生成有关[8]。另一方面，NO阻断胰岛的血液供应，严重损伤胰岛细胞[9]。此外，大量NO激活核酸内切酶，继而抑制顺乌头酸酶的活性，诱导线粒体DNA链发生甲基化而断裂，损害细胞功能，最终致使胰岛β细胞坏死。与此同时，NO还通过激活细胞内的鸟苷酸环化酶，大量合成环磷酸鸟苷，耗竭钙离子，从而诱发内质网应激等途径，诱导胰岛细胞凋亡。除了NO本身的作用外，其代谢产物进一步加剧了胰岛细胞的损伤。超氧阴离子(O2·)能迅速与NO分子结合，生成氧化能力更强的过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)。ONOO-不仅能通过氧化/硝基化作用破坏胰岛素结构和功能进而影响其生理作用，还对胰岛β细胞有极强的细胞毒性。它能触发DNA双链氧化断裂，促使胰岛细胞凋亡。由此可见，检测ONOO-具有深远的临床意义。然而在实际应用中，由于其化学性质不稳定，ONOO-很难被直接检测到。目前，根据ONOO-能使胰岛素酪氨酸残基硝基化生成硝基酪氨酸的特性，临床实践中一般通过检测硝基酪氨酸的生成量间接反映ONOO-的水平[10]。胰腺十二指肠同源盒1(pancreatic and duodenal homeobox 1,PDX-1)也称为胰岛素启动因子1，它在胰腺细胞发育和分化过程中起到了关键性的调控作用。PDX-1通过调节胰岛β细胞内葡萄糖激酶及葡萄糖转运蛋白等基因的表达维持胰岛β细胞的正常功能[11]。氧化应激状态下，PDX-1的核输出信号被激活，移入细胞外，抑制了它的转录调控功能。同时，胰岛PDX-1的表达与NO含量呈负相关性。当胰岛β细胞中NO浓度增加时，PDX-1的基因表达则明显下降，导致胰岛素基因表达降低，胰岛素的合成和分泌减少。因此推断紫杉类药物可通过调控NO/PDX-1信号轴损伤胰腺组织，寻求并开发新型的稳定NO/PDX-1信号轴的新药将是降低紫杉类药物不良反应的有效策略。

2.3 紫杉类药物间接损伤肝脏影响糖代谢 肝脏是调节血糖的主要器官，对血糖水平具有双向调控功能，因此在维持机体血糖稳态中发挥关键性作用。肝脏内糖代谢途径众多，其中有些是肝脏特异性途径。肝脏对血糖的调节主要通过调控肝细胞对血糖的摄取能力、糖异生作用以及肝糖原的合成与分解等途径[12]。糖原是体内糖的重要储存形式，肝脏是储存糖原的主要器官。肝细胞对肝糖原的摄取主要取决于肝窦胰岛素浓度、门动脉血糖梯度所产生的信号以及肝脏内的葡萄糖含量。此外，肝细胞中葡萄糖激酶的活性与肝糖原摄取密切相关。糖异生是将非糖前体(如乳酸、甘油、生糖氨基酸等)转变为葡萄糖或糖原的过程，该过程中2个关键限速酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶。最新研究发现叉头框蛋白O1(forkhead box O1，FoxO1)是一个参与调控能量代谢的转录因子，在调节细胞的增殖、凋亡、衰老、分化、应激抵抗、自噬和新陈代谢具有重要作用[13]。由此可以推测FoxO1可能干预胰腺的增殖和分化并调控胰岛素分泌，与β细胞功能障碍具有密切联系。

研究表明FoxO1是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶的上游正性调节因子。在空腹状态下，FoxO1迅速脱磷酸化，从细胞质中移位进入细胞核，诱导磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶转录，糖异生作用显著加强，促进新合成的肝糖释放入血，提高血糖浓度，最终维持空腹血糖的稳定[14]。另外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ的辅激活因子能进一步增强FoxO1活性，协同促进葡萄糖-6-磷酸激酶的蛋白表达进而加强糖异生作用和肝糖原的分解[15]。而在进食后，胰岛素通过胰岛素受体(insulin receptor,IR)/胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRS)/磷酸肌醇-3激酶(phosphotidylinositol 3-kinase,PI3K)/Akt信号转导途径使FoxO1磷酸化，使其失去转录活性，磷酸化的FoxO1从细胞核内向细胞质中转移，糖异生作用受到抑制，血糖浓度伴随着肝细胞中葡萄糖含量的减少而降低[16]。这一系列现象暗示着FoxO1在调控糖异生过程中具有重要的地位，FoxO1将是未来筛选改善糖异生功能药物的有效靶标。糖原合成过程的关键酶是糖原合成酶，糖原合成酶可以通过磷酸化和去磷酸化共价修饰调节其活性。

葡萄糖合成酶激酶3是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在胰岛素信号传递中具有重要作用。葡萄糖合成酶激酶3能促进糖原合成酶发生磷酸化，从而抑制其生物活性，降低肝糖原的合成，增强肝糖原的分解，导致血糖水平升高。在胰岛素信号中，葡萄糖合成酶激酶3受控于胰岛素。胰岛素与其受体结合后，促进代谢通路级联反应InsR、IRS-1、PI3K、Akt、PKCλ、PKCζ依次磷酸化，诱导葡萄糖合成酶激酶3发生磷酸化失活，糖原合成酶去磷酸化活性恢复，进而促进糖原合成，降低血糖水平[17]。

紫杉类化疗药物的主要代谢场所是肝脏，对肝脏可产生不同程度的影响。有些肿瘤患者在化疗期间肝功能正常，而在化疗结束数月后出现肝功能异常，这是因为肝细胞受到了紫杉类化疗药物的打击，耐受力明显低下，处于隐匿性功能异常状态，后期一旦遭受诸如酗酒、劳累等因素的刺激，肝功能异常症状即会显现出来，表现为食欲不振、乏力、恶心等，严重者可出现重症肝炎样表现，如发生出血倾向、腹水以及血糖异常等。另外一部分肿瘤患者在接受紫杉类药物治疗同时即出现严重的显性的肝功能损伤。肝细胞内质网超微结构发生异常改变，细胞膜上的胰岛素受体不仅数量减少而且与胰岛素的亲和力减弱，使胰岛素信号传导障碍，导致糖异生和糖原合成的关键酶不能正常发挥功能，最终肝脏失去对血糖的调节作用，产生胰岛素抵抗[18]。肿瘤患者一旦因紫杉类化疗药物诱发胰岛素抵抗，正常水平胰岛素无法刺激肝细胞摄取过多的葡萄糖，胰岛β细胞代偿性地分泌较正常多几倍甚至几十倍的胰岛素来降低血糖，以满足机体增加的胰岛素需要量，于是便产生了高胰岛素血症。随着胰岛素抵抗加剧，即使分泌大量的胰岛素也无法降低血糖维持其稳态水平，将发展为糖耐量异常。如果不及时干预治疗，病情将进一步恶化，胰岛β细胞将出现细胞结构损伤并伴随着持久性的功能异常，β细胞经历了从过度代偿逐步走向失代偿并衰竭的历程，最终发展为糖尿病[19]。因此，糖耐量试验将是临床上紫杉类化疗药物治疗前的必要环节。

2.4 紫杉类药物干预内分泌系统影响糖代谢 紫杉类药物这一外源性物质会对机体本身造成一种应激，能增强神经-垂体-肾上腺皮质系统的活性，进一步促进肾上腺素等抗胰岛素激素的分泌，升高血糖水平。薛英杰等[20]研究发现紫杉类化疗药物可以通过改变内分泌系统影响激素的信号转导、体液运输、受体结合，从而引发糖代谢异常。

3 展 望

综上所述，紫杉类药物对糖代谢的影响不仅仅是因为药物对胰岛β细胞的损害，同时对机体的肝脏及内分泌轴亦有影响。临床数据显示，肿瘤患者在接受紫杉类药物化疗期间，常出现血糖波动，甚至合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症，严重降低了化疗疗效及患者的生存质量。鉴于紫杉类药物对糖代谢的重要调控作用，进一步加强紫杉类药物在糖代谢中作用及机制的研究显得尤为重要。 临床在应用紫杉类药物化疗前应及早了解患者的血糖水平，检查胰腺、肝脏以及内分泌系统功能是否正常，在此基础上确立个性化的化疗策略，并在化疗期间严密监视血糖水平变化，从而将化疗药物的糖代谢紊乱不良反应降低到最小，延长患者生存期。

[1] Micucci C,Valli D,Matacchione G,et al. Current perspectives between metabolic syndrome and cancer[J]. Oncotarget,2016,7(25):38959-38972.

[2] 梁健，赵敏，张红斌,等.紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌120例疗效评价[J].河北医科大学学报，2012,33(9)：1051-1053.

[3] Strzyz P. Post-translational modifications:Extension of the tubulin code[J]. Nat Rev Mol Cell Biol,2016,17(10):609.

[4] Mardilovich K,Baugh M,Crighton D,et al. LIM kinase inhibitors disrupt mitotic microtubule organization and impair tumor cell proliferation[J]. Oncotarget,2015,6(36):38469-38486.

[5] 赵心想，路玉李，徐二曼,等.多西他赛联合奈达铂新辅助化疗对肺癌手术患者的疗效观察[J].河北医科大学学报，2015，36(11):1314-1316.

[6] Ma P,Mumper RJ. Paclitaxel nano-delivery systems:a comprehensive review[J]. J Nanomed Nanotechnol,2013,4(2):1000164.

[7] Li N,Liu BW,Ren WZ,et al. GLP-2 Attenuates LPS-Induced Inflammation in BV-2 Cells by Inhibiting ERK1/2,JNK1/2 and NF-kappaB Signaling Pathways[J]. Int J Mol Sci,2016,17(2):190.

[8] 于春林,张国志.一氧化氮对急性胰腺炎影响的研究进展[J].实用药物与临床,2016,19(7):909-912.

[9] Wang J,He P,Gaida M,et al. Inducible nitric oxide synthase enhances disease aggressiveness in pancreatic cancer[J]. Oncotarget,2016,7(33):52993-53004.

[10] 孙笑天,廖专,李兆申.慢性胰腺炎的抗氧化和抗纤维化药物治疗[J].中华胰腺病杂志,2013,13(4):286-288.

[11] Kaneto H,Matsuoka TA. Role of pancreatia transcription factors in maintenance of mature beta-cell function[J]. Int J Mol Sci,2015,16(3):6281-6297.

[12] Rui L. Energy metabolism in the liver[J]. Compr Physiol,2014,4(1):177-197.

[13] Szydlowski M,Kiliszek P,Sewastianik T,et al. FOXO1 activation is an effector of SYK and AKT inhibition in tonic BCR signal-dependent diffuse large B-cell lymphomas[J]. Blood,2016,127(6):739-748.

[14] Zhu X,Wu YB,Zhou J,et al. Upregulation of lncRNA MEG3 promotes hepatic insulin resistance via increasing FoxO1 expression[J]. Biochem Biophys Res Commun,2016,469(2):319-325.

[15] Cui Y,Qiao A,Jiao T,et al. The hepatic FOXQ1 transcription factor regulates glucose metabolism in mice[J]. Diabetologia,2016,59(10):2229-2239.

[16] Khan S,Kumar S,Jena G,et al. Valproic acid reduces insulin-resistance,fat deposition and FOXO1-mediated gluconeogenesis in type-2 diabetic rat[J]. Biochimie,2016,125:42-52.

[17] Pandey MK,DeGrado TR. Glycogen synthase kinase-3(GSK-3)-targeted therapy and imaging[J]. Theranostics,2016,6(4):571-593.

[18] Lei L,Zhu Y,Gao W,et al. Alpha-lipoic acid attenuates endoplasmic reticulum stress-induced insulin resistance by improving mitochondrial function in HepG2 cells[J]. Cell Signal,2016,28(10):1441-1450.

[19] 刘乐,胡长路.化疗对恶性肿瘤患者血糖代谢及胰岛β细胞功能的影响研究[D].合肥：安徽医科大学,2012.

[20] 薛英杰，谷丽平，薛同国，等.紫杉醇对有无糖尿病肿瘤患者所致神经毒性的临床研究[J].河北医科大学学报，2013,34(11)：1440-1442.

(本文编辑：许卓文)

R739.9

A

1007-3205(2017)10-1233-04

2017-02-22；

2017-03-28

李玮朋(1990-)，女，河北保定人，河北医科大学第四医院医学硕士研究生，从事内分泌与代谢疾病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.030