中枢神经系统血管母细胞瘤一家系的流行病学调查

罗涛,王曲,王超,尹浩,刘窗溪,韩国强,熊云彪,高方友

·论著·

中枢神经系统血管母细胞瘤一家系的流行病学调查

罗涛,王曲,王超,尹浩,刘窗溪,韩国强,熊云彪,高方友

目的 分析一中枢神经系统血管母细胞瘤家系的流行病学特点。方法 对一个家族性中枢神经系统血管母细胞瘤中存活的42名家族成员通过详细的体格检查和影像学筛查等措施，进行流行病学调查。结果 该家族5代共54人，其中有19例Von Hippel-Lindau(VHL)病患者，男9例，女10例；初次诊断的年龄8～74岁，平均35岁；外显率35%(19/54)，女性发病比男性多(10∶9)；已死亡12例，现存的7例患者均为中枢神经系统血管母细胞瘤，其中合并视网膜血管瘤2例；脊髓血管母细胞瘤5例，髓内多发3例，小脑血管母细胞瘤3例，小脑半球多发1例；遗传可能来自母系(Ⅰ1成员)。结论 家族性中枢神经系统血管母细胞瘤的发病年龄较轻，多发病灶，易复发，新增病灶。对每个怀疑有家族史的中枢神经系统血管母细胞瘤患者都要对其家系成员进行普查，以期早发现、早诊断、早治疗。

流行病学;家族性;血管母细胞瘤

家族性的中枢神经系统血管母细胞瘤(CNS HB)发病年龄较轻，且常为多发病灶,治疗较为困难,其致残率和致死率较高[1]。因此完整的家系调查，可对本病进一步认识，尽可能做到早期诊断、早期治疗，明显提高这类患者的生存时间和生活质量。2011年4月贵州省人民医院神经外科在临床工作中发现一个来自本省黔南州罗甸县的CNS HB群体，并对这一家族中的5代人所有存活的共42名成员进行了详细跟踪调查。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选对象为所有现存活的家族成员，共42人，在征得家系成员同意和本院伦理委员会许可的前提下，进行对该家系的流行病学调查。

1.2 方法 由贵州省人民医院的神经外科临床医生对每一位存活的家族成员进行详细的病史询问和神经系统体检。并由放射科磁共振室、CT室和B超室医生及眼科医生依次对先证者及其所有家系成员进行头颅、全脊柱MRI平扫、腹部B超、CT检查和眼底检查；确定是否存在CNS HB，以及了解有无肝脏血管瘤、肾脏囊肿、胰腺癌、肾癌和视网膜血管瘤等并发症的存在。根据上述检查结果，绘制HB家系图，确定重要的遗传学特征、外显率，并汇总临床表现和中枢神经系统影像学表现。

2 结 果

2.1 该家系的流行病学调查结果 见家系谱图(图1)。该家族5代共54人，其中有19例Von Hippel-Lindau(VHL)病患者，男9例，女10例，初次诊断的年龄为8～74岁，平均35岁；外显率35%(19/54)。其中患CNS HB 18例(合并视网膜血管瘤2例)，肾病(Ⅱ3考虑为肾癌可能)1例。该家系19例VHL病患者中已死亡12例，10例死CNS HB，1例死于肾癌，1例死于车祸；现存的7例患者中脊髓血管母细胞瘤占71%(5/7)，髓内多发占60%(3/5)，小脑血管母细胞瘤占42%(3/7)，小脑半球多发占33%(1/3)。

注：○正常健康女性；□正常健康男性；●女性患者；男性患者，死于该病的女性患者；死于该病的男性患者；为VHL病男患者死于肾病；为VHL病女性患者死于车祸图1 家族性的中枢神经系统血管母细胞瘤家系系谱图

2.2 典型病例

2.2.1 Ⅲ5患者 女，37岁，先证者。因“突发头痛、头晕、呕吐伴意识障碍4 d”于2011年4月28日入院，呈嗜睡状。头颅MRI平扫示四脑室及延髓池背侧占位并梗阻性脑积水(图2)。入院后先后行“右侧脑室穿刺引流术”、“后颅窝开颅延髓占位切除术”、“脑室-腹腔分流术”。术后患者意识清楚，但肺部感染较重，行气管切开。患者病情稍平稳后其家属强烈要求出院，出院后患者于家中死亡。

A：矢状位；B：横断位(箭头所指为肿瘤组织)图2 先证者术前的头颅MRI平扫

2.2.2 Ⅳ1患者 男，25岁，为先证者的侄儿。因“头晕伴行走不稳、右侧肢体麻木10 d”于2011年7月1日入院。查体：右侧肢体肌力正常，右侧指鼻试验阳性，右侧肢体感觉减退。头颅、全脊柱MRI检查：右侧小脑占位(图3A～C)，考虑血管母细胞瘤(大囊小结节型)，并颈段、胸段脊髓多发病变，腰段脊髓未见明显异常。腹部B超未发现腹腔脏器肿瘤病变。行显微手术切除右侧小脑半球血管母细胞瘤，术后患者恢复良好，右侧肢体麻木感无好转。出院随访2个月后患者右侧肢体肌力降低(肌力4级)，遂再次于我院住院行颈、胸段脊髓内多发肿瘤切除术，术后恢复良好，右上肢肌力较前有所恢复(肌力5级)，右上肢麻木感有所减轻。术后继续随访，3年后患者出现双下肢无力、疼痛，双下肢肌力4级。腰椎MRI检查示胸12～腰1椎体平面脊髓内占位，考虑血管母细胞瘤新发可能性大(图3D)，并再次在显微镜下切除肿瘤，术后患者双下肢无力、疼痛症状好转，双下肢肌力5级。目前患者正常工作，生活质量好，仍在随访中。

2.2.3 Ⅳ2患者 男，25岁，为先证者的侄儿。因“颈部疼痛6个月余，加重伴背部疼痛3 d”于2013年12月30日入院。患者既往于2007年和2013年因“右眼视网膜血管瘤”在广州手术治疗，查体未见异常，颈椎MRI平扫及增强扫描示，延髓～胸6椎体平面脊髓中央管扩张，延髓背侧、颈段脊髓内异常信号影，考虑血管母细胞瘤。腹部B超检查未见肾脏、胰腺等内脏肿瘤存在。在显微镜下切除延髓背侧肿瘤及颈髓内肿瘤各1个，术后患者恢复良好，目前仍在随访中。

A：颈椎，B：胸椎，C：腰椎，小脑、颈段、胸段脊髓内多发病灶，腰段脊髓未见病变；D：出院3年后复查腰椎MRI，胸12～腰1椎体水平脊髓内病变，考虑为新增肿瘤图3 Ⅳ1患者的全脊柱MRI检查

3 讨 论

CNS HB是一种由密集血管丛和肿瘤基质细胞所组成的一种良性肿瘤，临床上可分为散发性和具有家族遗传性的VHL病相关性两种，好发于小脑，和(或)发生于脊髓内较为少见[2]。血管母细胞瘤在诊断上主要依靠影像学检查，而家族性血管母细胞瘤的诊断由于受累器官较多，临床表现复杂，诊断困难，临床诊断标准尚不统一。本研究的家族性CNS HB可诊断为VHL病，因为包括先证者、先证者的姐姐、先证者的2个侄儿等人先后诊断为CNS HB。另外根据调查，该家系早先已有3位长辈(分别是先证者的母亲、舅舅、外婆)平素有反复头痛、头昏，逐渐加重，由于当时医疗条件限制，未做MRI检查及特殊治疗，后病情逐渐加重，均在剧烈头痛后猝死；其有可能死于脑疝，原因可能是CNS HB。VHL病按Glasker等提出的诊断标准[3]：患者存在CNS HB，以及(1)视网膜血管瘤,肾细胞癌,嗜铬细胞瘤或附睾囊腺瘤；或(2)任何一级亲属表现VHL病的损害；或(3)基因检查结果阳性；具备上述任意两项即可诊断为VHL病。

VHL病患者的临床表现呈多样化，主要表现为CNS HB、视网膜血管母细胞瘤、胰腺囊肿和肿瘤、肾细胞癌和(或)肾囊肿、附睾囊腺瘤以及肾上腺嗜铬细胞瘤等，至65岁其外显率为80%～90%[4]。本家系先证者的侄儿先后患有右眼视网膜血管母细胞瘤和延髓背侧血管母细胞瘤；先证者的表叔诊断为“肾病”，由于当时医疗水平限制，未做特殊治疗，后病情加重死亡，病因可能为肾癌。本研究家系中，VHL病患者共19例，现存活7例，均是CNS HB，具有明显家族遗传性。发病年龄最小的仅为8岁，平均发病年龄为35岁，男女比例为9∶10。与散发性HB相比，VHL病患者的发病年龄更轻，更容易出现中枢神经系统多发病灶及复发[5]。本家系先证者的侄儿(Ⅳ1)，发病时其小脑、颈段、胸段脊髓就存在多发病灶，随访至第3年患者腰段脊髓内新增肿瘤。本家系调查发现遗传可能来自母系(Ⅰ1成员)；并且根据本家系的外显率(35%)，平均发病年龄为35岁；推测该家族子代发病可能性较大，而且发病年龄也较年轻。据报道CNS HB的病变部位主要位于小脑，可达95%，位于脊髓少见[6]。本研究发现，该家系患者中以脊髓血管母细胞瘤为主(71%)。结合VHL病的临床表现的多样化，发病机制复杂，目前尚未研究清楚，同时有研究者认为除了VHL基因，ZAC1基因也与血管母细胞瘤发生有关[7-8]。因此推测该家系中可能存在其他类型的致病基因或基因突变类型。而Zhang等[9]发现在不同的中国VHL病家族中，基因突变数和突变类型与欧洲人均存在差异，并认为这可能与人种或此病的散播速度有关。这在一定程度上与本研究的观点相符。

由于CNS HB是良性肿瘤，对化疗、放疗均欠敏感，显微手术切除肿瘤是首选的治疗方案，散发性、囊性血管母细胞瘤的手术疗效比较满意，然而实质性、家族性、多发性及大型HB，特别是病变位于脑干、颈髓时治疗仍较困难[10]。有学者提出可采用术前血管栓塞治疗，但是术前血管造影提供的血管方面的信息有限，且术前栓塞并不能完全阻断血供，并有引起脊髓缺血的风险；因此有学者认为，术前栓塞对手术全切并非必要[11-12]，只有一些较大的、复杂的、可安全栓塞供血动脉的病变，可考虑行栓塞治疗，以提高手术的安全性[13]。但是以上这些治疗手段均不能阻止其他部位新生肿瘤的出现，从而延缓VHL病的进程[14]。本研究发现先证者的侄儿，Ⅳ1新增1个脊髓HB，Ⅳ4在小脑部位复发HB。因此，多数学者认为对于伴有VHL病的HB患者需要终生随访，以便及时发现HB复发或者其他器官出现新病灶[1]。故对每1例CNS HB患者，尤其是多发病灶者都要追问其家族史，若怀疑伴有VHL病的CNS HB患者则要对其家系成员(尤其是儿童)进行详细全面的检查[15]，如头颅、脊柱、腹腔脏器等，甚至在基因水平进行检测；一旦确诊为VHL病，需要及早进行治疗并随访，以便早期发现新的病灶，及时做出相应的处置。

家族性CNS HB是严重危害患者及其家族成员的一种发病年龄较轻，多发病灶，且易复发、新增病灶的VHL病，目前没有有效的治愈方法，治疗上较困难。对于怀疑有家族史的CNS HB患者都要对其家系成员进行详细检查，包括影像学、基因检测。一旦确诊为家族性CNS HB(即VHL病)，则需终生随访，以期降低其致残率与致死率。

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(收稿2016-08-21 修回2016-09-26)

Epidemiological study on familial of the central nervous system hemangioblastoma

LUOTao,WANGQu,WANGChao,etal.

DepartmentofNeurosurgery,GuizhouProvincialPeople’sHospital,Guiyang550000,China

Correspondingauthor:GAOFang-you

Objective To analyze the epidemiological characteristics of family with central nervous system hemangioblastoma(CNS HB).Methods Detailed epidemiological investigation was performed on a family with central nervous system hemangioblastoma discovered clinically,and detailed physical examination and radiographic screening were done on 42 surviving family members.Results 5 generations of the family,a total of 54 people,19 members of the family had onset of VHL disease,their age ranged 8-74 years,with a mean age of 35 years,penetrance was 19/54 (35),the onset was more common in females than males (10∶9),12 cases died,existing as central nervous system hemangioblastoma in all 7 cases,2 case combine the retinal hemangioma.existing in 7 cases of patients with spinal hemangioblastoma was 5,intramedullary multiple accounts for 3,cerebral hemangioblastoma accounted for3,cerebral hemangioblastoma multiple accounts for 1,the condition may be inherited from maternal line (I1 members).Conclusion For familial of the central nervous system hemangioblastoma onset younger age,are often multiple lesions,tend to present with new lesion,and high recurrence rate.so regular clinical inspection is recommended in order to check up the development of any new lesions,so that we can decrease the morbidity and mortality associated with this disease.

epidemiology; familial; hemangioblastoma

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.01.012

贵阳市科技计划基金资助项目(筑科合同[2015 1001]社66号)

550000贵阳，贵州医科大学(罗涛)；贵州省人民医院神经外科(罗涛，王曲，王超，尹浩，刘窗溪，韩国强，熊云彪，高方友)

高方友

R332.81

A

1672-7770(2017)01-0045-04