胆红素代谢及其临床意义的进展

龚帅

摘 要： 最近几十年来，人们对胆红素的研究不断深入。某些遗传性疾病即由胆红素的结合异常（Crigler-Najjar综合征I型和II型，Gilbert综合征）导致不同程度的胆红素血症，表现为未结合胆红素为主型。本文主要讨论关于肝脏胆红素处理的一些最新研究，并介绍临床上一种常见的疾病——遗传性高未结合胆红素血症。

关键词： UGT1A1 高胆红素血症 临床意义

胆红素是亚铁血红素的分解终产物。80%的胆红素来源于红细胞血红蛋白的分解，其余20%来源于骨髓中无效的红细胞生成和其他亚铁血红素蛋白的分解[1]。Schmid.R等人指出未结合的非水溶性胆红素与清蛋白结合运送至肝脏后与血浆分离。未结合胆红素摄入的准确机制不明，然而，跨膜的被动扩散与血窦主动转运体介导的主动转运可能共同参与。在肝细胞胞浆中，胆红素与连接蛋白结合后运输到内质网并与葡萄糖醛酸结合，结合过程是由尿苷二磷酸糖基转移酶（UGT1A1）催化完成的，该酶是肝细胞内质网与核膜蛋白质家族中的一个成员[2]。Owens 等人指出除了肝脏，在小肠和肾脏中还可以检测到UGT的活性。UGT1A1基因是编码13葡萄糖醛酸基转移酶基因的一部分[3]，作为胆红素结合代谢异常所致的一种遗传性疾病，在临床中经常可见。先简述如下：

遗传性的高未结合胆红素血症：现在已经证实三种类型，遗传性的，高未结合胆红素血症并伴有不同程度的UGT1A1活性，Crigler-Najjar综合征一型与二型及Gilbert综合征（GS）

CN1，危害较大的一种，1952年由Crigler与Najjar最先描述，特点为完全或几乎完全的UGT1A1酶活性缺失并伴有严重的黄疸，出生后伴有黄疸并伴随胆红素脑病（核黄疸）[4]，直到光疗和血浆置换疗法的引进，核黄疸在出生后的头两年都是致命的，导致严重的脑损害或永久性的神经后遗症。患者将终身接受间歇性光疗，结果是通过胆汁的水溶性的未结合胆红素的光异构体的清除。光疗的有效性会逐渐减退而患者会有脑损伤的高风险。尽管新的治疗方式如肝脏细胞或肝脏前体细胞移植已经用来治疗CN1患者，肝脏移植仍被认为是CN1确定有效的治疗方式。

CN2，Arias综合征，1962年由Arias最先描述[5]，特点为减少的UGT1A1酶活性并伴有一定程度的非溶血性黄疸。胆红素含量不超过350 μmol/L，并且很少伴有核黄疸。与CN1类似，几乎所有的突变都是常染色体隐性，但少数观察例子也为常染色体显性[6]。

GS，Gilbert综合征，1901 由Gilbert和 Lereboulet描述[7]，特点为轻度未结合非溶血性的高胆红素血症< 85μmol/L，没有明显的溶血，通常于青春期诊断，并有见发的疾病、压力、禁食或给予某些药物后加重。体检与常规的实验室检查显示正常，除了血清胆红素升高与黄疸。GS的临床诊断主要建立于患者有轻度的症状，主要是未结合高胆红素血症并且肝酶活性正常。减少的热量摄取实验和苯巴比妥刺激实验对GS的诊断特异性很低[8]。

除了GS以外，大部分遗传性高胆红素血症型很少是常染色体隐性疾病且发病率不高，除了CN一型和新生儿期的部分CN二型，多不需要进一步治疗。然而，Kiang 等人指出胆红素代谢的酶和转运系统在荷尔蒙、药物、毒物、重金属的消除和分配过程中起着重要的作用[9]。进一步研究胆红素如何转运蛋白及它们的改变又如何影响各种药物的药代动力学具有重要的临床意义。

参考文献：

[1]Stadeler. G. Uber die Farbstoffe der Galle.Anaalen d Chemie u Pharmacie.1864；132：323-354.

[2]Schmid. R. The identification of direct-reacting bilirubin as bilirubin glucuronide.J Biol Chem.1957；229：881-888.

[3]Owens. I S，Basu.N.K，Banerjee R. UDP-glucuronosyltransferases：gene structures of UGT1 and UGT2 families.Methods Enzymol.2005；400：1-22.

[4]Crigler J.F，Najjar.V.A.Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus.Pediatrics.1952；10：169-180.

[5]Arias I.M.Chronic unconjugated hyperbilirubinemia without overt signs of hemolysis in adolescents and adults.J Clin Invest.1962；41：2233-2245.

[6]Moghrabi. N，Clarke D.J，Boxer. M，Burchell. B. Identification of an A-to-G missense mutation in exon 2 of the UGT1 gene complex that causes Crigler-Najjar syndrome type 2.Genomics.1993；18：171-173.

[7]Gilbert. A，Lereboullet P. La cholemie simple familiale.Semaine Medicale.1901；21：241-243.

[8]Thomsen. H. F，Hardt. F，Juhl. E.Diagnosis of Gilberts syndrome.Reliability of the caloric restriction and phenobarbital stimulation tests.Scand J Gastroenterol.1981；16：699-703.

[9]Kiang. T.K，Ensom. M.H， Chang.T.K. UDP-glucuronosyltransferases and clinical drug-drug interactions.Pharmacol Ther.2005；106：97-132.