病原细菌受体介导的c-di-GMP信号传导及其调控机制

杨凤环, 田 芳, 陈华民, 何晨阳

(中国农业科学院植物保护研究所, 植物病虫害生物学国家重点实验室, 北京 100193)

病原细菌受体介导的c-di-GMP信号传导及其调控机制

杨凤环, 田 芳, 陈华民, 何晨阳*

(中国农业科学院植物保护研究所, 植物病虫害生物学国家重点实验室, 北京 100193)

细菌第二信使环二鸟苷酸(c-di-GMP)信号网络系统主要涉及信号代谢、识别、接受、传递、功能表达和调控。c-di-GMP胞内水平受到鸟苷酸环化酶(DGC)和磷酸二酯酶(PDE)的控制。c-di-GMP信号受体类型多样,包括转录调控因子、PilZ结构域蛋白、退化的GGDEF和EAL结构域蛋白、核糖体开关、多核苷酸磷酸化酶和新发现的蛋白激酶等。c-di-GMP受体接受信号后,可以在转录、翻译以及翻译后水平上对下游靶标进行调控,从而影响细菌的毒性、运动性、生物膜形成、细胞分裂等生理生化过程。本文结合本实验室对水稻白叶枯病菌的研究结果,综述了近年来国内外在c-di-GMP信号受体介导的调控机制等方面的研究进展。

c-di-GMP; 信号代谢; 受体; 传导; 调控

在复杂的生境中,细菌需要感知、转导、传递来自细胞内外的信号。第二信使小分子核苷酸是细菌细胞信号传递的重要载体,可将外界信号转换成胞内受体可感知的化学小分子[1]。环二鸟苷酸(c-di-GMP)是20世纪80年代在葡糖酸醋酸杆菌中发现的纤维素合成酶异构激活因子[2]。随后的研究表明,c-di-GMP是细菌中普遍存在的全新第二信使[3-6]。含有GGDEF结构域的鸟苷酸环化酶(DGC)和含有EAL或者HD-GYP结构域的磷酸二酯酶(PDE)分别控制了信号合成和降解[7]。c-di-GMP信号分子可通过与受体结合,从而调控细菌生物膜形成、运动性和毒性等重要的生物学表型[3-6]。c-di-GMP信号代谢、受体感应及调控机制的研究是病原细菌研究领域的热点之一。近年来,在c-di-GMP受体介导的调控机制方面取得了重要的研究进展。本文结合本实验室对水稻白叶枯病菌Xanthomonasoryzaepv.oryzaec-di-GMP受体功能的研究结果,综述了近年来国内外该领域的最新进展。

1 c-di-GMP信号途径的组成

c-di-GMP信号网络主要包括4个组成部分：含有GGDEF结构域的DGC、含有EAL或者HD-GYP结构域的PDE、信号受体以及下游靶标蛋白[3-5](图1)。在c-di-GMP信号途径中,DGC或PDE可感应来自胞内外的环境信号,影响其c-di-GMP代谢酶活性,进而影响胞内c-di-GMP水平,下游通过信号受体的感应、实现c-di-GMP信号的输出,即调控下游基因或靶标蛋白的表达[6]。c-di-GMP信号网络的4个组成部分在细菌中广泛存在。因此,不同细菌中的调节过程也复杂多样。

图1 细菌c-di-GMP信号调控网络模式[3-6]Fig.1 Bacterial c-di-GMP signaling pathway[3-6]

2 c-di-GMP信号代谢的调控网络

在葡糖酸醋酸杆菌Acetobacterxylinum研究中发现,c-di-GMP可作为纤维素合成酶的异构激活因子[2]。在细菌体内c-di-GMP的代谢水平主要受到DGC和PDE的控制[8]。DGC可将两分子GTP合成一分子c-di-GMP,PDE将c-di-GMP降解为线性的二核苷酸pGpG、进而降解为GMP。许多DGC或PDE具有REC、PAS和HAMP等感应结构域,可感应来自环境的小分子、氧化还原、光、磷酸化、营养和抗生素等信号,从而调控胞内c-di-GMP水平[9]。一般细菌可同时编码多个GGDEF和EAL结构域蛋白[7]。目前已经鉴定出多个具有DGC和PDE酶活性的相关蛋白,例如新月柄杆菌Caulobactercrescentus的鸟苷酸环化酶PleD、铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa的鸟苷酸环化酶WspR、DgcP和磷酸二酯酶DipA、霍乱弧菌Vibriocholerae的磷酸二酯酶VieA等[10-14]。水稻白叶枯病菌PXO99A共有26个c-di-GMP代谢相关蛋白,14个蛋白具有信号感应结构域。其中含有GGDEF、EAL和REC结构域蛋白PdeR具有PDE活性,与上游组氨酸激酶PdeK组成一对双组分调控系统,参与c-di-GMP代谢和病菌毒性的调节[15]。

3 c-di-GMP信号受体介导的调控机制

c-di-GMP通过与信号受体结合,改变受体空间构象及其功能,影响下游基因表达或相关酶活性,从而调控细菌生物膜形成、细胞分裂、运动性及毒性因子表达等生理生化过程[1,3-5]。已鉴定的信号受体包括转录调控因子、 PilZ结构域蛋白、退化的GGDEF和EAL结构域蛋白、 核糖体开关、多核苷酸磷酸化酶(PNPase)以及新发现的蛋白激酶六类。c-di-GMP受体接受信号后可以在转录、翻译以及翻译后水平对下游靶标进行调控[5, 16]。

3.1 转录调控因子受体介导的转录调控作用

转录调控因子可作为c-di-GMP受体,通过与调控序列的结合调控基因转录,形成c-di-GMP转录水平上的调控网络。铜绿假单胞菌FleQ 蛋白是第一个被鉴定的、作为信号受体的转录调控因子。FleQ不仅通过激活鞭毛合成基因转录、调控鞭毛的产生,而且通过AAA结构域与c-di-GMP结合,抑制了FleQ与调控胞外多糖产生的pel启动子结合,从而调控细菌胞外多糖产生[17]。另外一种作为c-di-GMP受体的转录调控因子为CRP 家族蛋白。CRP/FNR家族蛋白C端具有cNMP结构域和N端具有HTH结构域。与FleQ作用方式不同,与c-di-GMP的结合可使CRP 蛋白行使转录因子活性,增强其与靶标DNA的结合作用。大肠杆菌EscherichiacoliCRP蛋白、霍乱弧菌CRP家族蛋白VpsT以及克雷伯氏肺炎杆菌KlebsiellapneumoniaePliZ结构域转录因子MrkH与c-di-GMP结合后行使转录调控活性[18-22]；新洋葱伯克霍尔德菌BurkholderiacenocepaciaCRP/FNR家族蛋白成员Bcam139则通过与c-di-GMP结合,加强了与靶标DNA的结合作用[23]。

水稻白叶枯病菌转录调控因子Clpxoo蛋白与cAMP受体CRP蛋白同源,可与c-di-GMP结合,参与细菌鞭毛运动性、胞外多糖产生、H2O2抗性以及毒性的调控[24-25]。采用ChIP-seq方法,从病菌基因组中鉴定了78个与Clpxoo结合的基因启动子,这些基因的功能涉及毒性因子产生、核苷酸代谢、蛋白分泌、信号感应以及鞭毛合成等(待发表资料)。

3.2 PilZ蛋白受体介导的翻译后调节作用

PilZ结构域是最早发现可以与c-di-GMP结合的结构域,随后试验进一步从铜绿假单胞菌中鉴定出来,命名为PilZ结构域[26]。PliZ结构域中保守残基RXXXR和D/NXSXXG是与c-di-GMP结合的关键位点[26]。c-di-GMP 与PilZ 蛋白结合后会引起蛋白结构发生改变,从而激活受体；通过蛋白与蛋白的互作、调控目标基因表达或蛋白活性和功能。YcgR和BcsA是两个最早证实作为c-di-GMP 受体的PliZ家族成员。大肠杆菌和沙门氏菌YcgR通过与鞭毛的启动成分FliG和FliM 互相作用调控运动性,而BcsA在与c-di-GMP结合的情况下具有调控纤维素合成的酶活性[27]。细菌基因组通常编码一个或多个PilZ结构域蛋白,不同蛋白在与c-di-GMP结合时调控不同的生物学功能。铜绿假单胞菌有7个PilZ结构域蛋白,其中2个参与调控细菌运动性,而Alg44参与调控海藻酸的产生[28-29]；霍乱弧菌存在5个PilZ结构域蛋白,其中3个参与调控细菌的运动性以及生物膜的形成[30]。

水稻白叶枯病菌有3个PilZ蛋白,其中PXO_00049和PXO_02374具有保守的PilZ结构域，作为受体与c-di-GMP结合,而PXO_02715不能直接与c-di-GMP结合[31]。3个PilZ蛋白对病菌毒性和运动性的调控功能也不尽相同。例如PXO_00049负向调控毒性、正向调控运动性,PXO_02374负向调控毒性和运动性,PXO_02715正向调控毒性、负向调控运动性。然而,这些PilZ蛋白均不参与病菌EPS产生和生物膜形成的调控。PXO_00049 和PXO_02374定位细菌两极和中间位置,而PXO_02715却定位于细菌周身。PXO_02374可能通过与下游蛋白的互作,参与病菌毒性调控(待发表资料)。

3.3 退化的GGDEF/EAL蛋白受体介导的蛋白质-蛋白质互作

一些具有退化的GGDEF或EAL结构域蛋白不具有DGC或者PDE活性,但可通过GGDEF结构域中变构的I位点(RXXD残基)、或者EAL结构域中的接触位点与c-di-GMP结合,行使信号受体的功能。新月柄杆菌GGDEF结构域蛋白PopA、霍乱弧菌GGDEF结构域蛋白CdgG都可通过其I位点与c-di-GMP结合,参与调控细菌细胞周期进程、菌体褶皱状态、生物膜形成以及运动性[32-33]。最新研究发现,在大肠杆菌、沙门氏菌SalmonellaLignieres和克雷白氏杆菌Klebsiellapneumoniae的BcsE蛋白GIL结构域中,RxGD残基与GGDEF结构域中的I位点类似,同样可与c-di-GMP结合[34]。荧光假单胞菌PseudomonasfluorescensLapD、铜绿假单胞菌和柑橘溃疡病菌Xanthomonascampestrispv.citriFimX都可通过退化的EAL结构域与c-di-GMP结合；FimX还可与下游退化的PilZ结构域蛋白互作,与菌毛合成相关蛋白形成复合体,从而影响运动性[35-38]。

水稻白叶枯病菌Filp蛋白含有退化的GGDEF和EAL结构域,不具有c-di-GMP代谢酶活性,但是可以通过EAL结构域与c-di-GMP进行结合。Filp可通过与下游PilZ结构域蛋白PXO_02715互作,调控了病菌毒性和致敏性[39]。最新的蛋白组学分析发现,Filp和PXO_02715共调控了100多个下游靶标蛋白的表达,包括双组分调控系统激酶、c-di-GMP代谢相关蛋白以及TonB类受体等(待发表资料)。这些蛋白功能的解析将有助于阐明c-di-GMP受体介导的毒性调控机理。

3.4 核糖体开关受体介导的转录后调节作用

核糖体开关(riboswitch)是一类存在于mRNA中的非编码部分,作为c-di-GMP非蛋白类受体在细菌中普遍存在[40]。核糖体开关可直接结合c-di-GMP,导致mRNA二级结构发生改变,从而调控基因转录过程的mRNA元件。目前已发现来自霍乱弧菌的Class I和来自艰难梭状芽胞杆菌Clostridiumdifficile的Class II两类核糖体受体[41-43],这两类核糖体开关与c-di-GMP结合的保守序列和结构完全不同,其中Class I是细菌中c-di-GMP信号主要的核糖体开关受体[41-42]。c-di-GMP与核糖体开关的结合,不仅丰富了c-di-GMP所调控的基因种类,也实现了c-di-GMP对相关基因的转录后调控。

3.5 PNPase受体介导的RNA代谢催化作用

多核苷酸磷酸化酶(PNPase)在细菌体内可行使3′多聚核糖核苷酸聚合酶活性,或者3′-5′的核糖核酸外切酶活性,参与mRNA反转录和核糖体RNA前体合成[44-45]。在大肠杆菌中,PNPase可与DosC(氧感应DGC)和DosP(氧感应PDE)形成复合体。当环境中氧信号水平降低时,PNPase从与DosC-DosP的复合体上解离,DosC呈现DGC酶活性，增加了胞内的c-di-GMP水平,PNPase与c-di-GMP结合激活其核糖核酸外切酶活性；当环境中氧信号水平上升时,DosC与DosP相互结合,激活DosP的PDE酶活性,降低c-di-GMP水平,PNPase失去催化能力[43]。PNPase通过与c-di-GMP的结合,调控了细菌中依赖于氧信号的RNA加工。

3.6 蛋白激酶受体介导的细胞分化调控作用

蛋白激酶CckA是在新月柄杆菌中最新发现的c-di-GMP受体。c-di-GMP可直接与CckA结合,从而抑制后者的蛋白激酶活性,促进磷酸酶活性,加速其从激酶到磷酸酶的过渡[46]。在细菌分化阶段,c-di-GMP利用对CckA的空间调控设置未来子细胞复制的不对称。新月柄杆菌双组分系统中反应调控蛋白PleD、感应激酶DivL、反应调控蛋白DivK都参与细菌的分化调控[47],使CckA在不同的调控模式间转换。当PleD定位于游动细胞时,PleD和DivK处于脱磷酸化状态,CckA与DivL直接作用激活下游的CtrA,从而阻碍复制的开始；当感应激酶DivJ出现在柄状细胞时,PleD和DivK磷酸化,使CckA进入磷酸酶模式,不能激活CtrA。c-di-GMP在柄杆菌细菌中是一个细胞周期蛋白相似分子,可协调细胞形态形成过程中染色体的复制。此外,在根癌农杆菌Agrobacteriumtumefaciens中也存在c-di-GMP通过全局调控因子调控细菌毒性和生存的机制[48]。可见c-di-GMP对细菌周期及其分化的调控可能是一个普遍的调控机制。

4 结语

c-di-GMP信号作为在细菌中广泛存在的第二信使,在生物学进程的调控中发挥了至关重要的作用,已经成为细菌中研究最为广泛和深入的信号分子之一。尽管对c-di-GMP信号代谢及其与受体互作的分子机制已经有了一定的认识,但是对于c-di-GMP新受体的结构与功能鉴定、c-di-GMP信号在不同水平上的调控差异和级联效应、c-di-GMP与其他信号系统的整合等都是未来需要解决的关键科学问题。本实验室多年来的研究表明,在水稻白叶枯病菌中存在一个c-di-GMP信号产生/降解、识别、接受和传递、表型和功能表达的调控途径。3种不同类型的信号受体(Filp、PilZ和Clpxoo)的鉴定及其介导的毒性调控机理的解析,为揭示水稻白叶枯病菌c-di-GMP信号分子机制奠定了坚实的基础(图2)。进一步运用组学等方法,对信号受体的全局性调控作用以及它们在c-di-GMP信号网络中的交互和协同作用进行解析,可为全面阐明揭示水稻白叶枯病菌c-di-GMP信号途径及其对毒性表达的调控机制提供更多的科学依据。

图2 水稻白叶枯病菌c-di-GMP受体介导的调控作用模式Fig.2 A working model for c-di-GMP receptor-mediated regulation in Xanthomonas oryzae pv. oryzae

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(责任编辑：田 喆)

Cyclic di-GMP signal receptor-mediated regulation of bacterial behaviors

Yang Fenghuan, Tian Fang, Chen Huamin, He Chenyang

(StateKeyLaboratoryforBiologyofPlantDiseasesandInsectPests,InstituteofPlantProtection,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Beijing100193,China)

The bacterial second message c-di-GMP signaling pathways mainly involve signal metabolism, signal recognition by receptor, reception and transduction, and phenotype expression and regulation. The intracellular level of c-di-GMP is precisely controlled by diguanylate cyclases (DGC) and phosphodiesterase (PDE) via biosynthesis or degradation, respectively. Several c-di-GMP receptors have been identified and characterized from various bacterial species, including transcription regulator, PilZ-domain protein, degenerate GGDEF or EAL domain protein, polynucleotide phosphorylase (PNPase), riboswitch and kinase, etc. The c-di-GMP receptors exert their regulatory functions at the transcription, translation, and post-translation levels, and regulate multiple bacterial properties including virulence, biofilm formation, motility and cell division. The recent progresses in c-di-GMP receptor-mediated regulation of bacterial behaviors were here reviewed, in combination with some of our findings on the bacterial blight pathogen of riceXanthomonasoryzaepv.oryzae.

c-di-GMP; signal metabolism; receptor; transduction; regulation

2016-12-18

2016-12-21

国家自然科学基金(31671990,31400117,31370160,31100947)

Q 78

A

10.3969/j.issn.0529-1542.2017.01.002

* 通信作者 E-mail:hechenyang@caas.cn