直肠癌分期的研究进展

吴洪国,冯 野

(吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠肛门外科，吉林 长春130033)

直肠癌分期的研究进展

吴洪国,冯 野*

(吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠肛门外科，吉林 长春130033)

直肠癌是消化道常见的癌症，起源于距离肛门边缘15 cm以内的直肠，是我国恶性肿瘤死亡的主要原因之一。直肠癌患者的预后取决于在诊断时疾病的发展阶段，因此，准确的疾病评估、正确的治疗是直肠癌患者必需的。

直肠癌的术前分期主要包括评估肿瘤浸润深度以及有无淋巴结转移和远处转移。准确的术前分期是制定最佳治疗策略和确定外科手术方式来合理的治疗直肠癌的重要依据。例如，肿瘤局部切除或经肛门内镜切除手术适用于早期或浅表肿瘤，而晚期的病变更适合新辅助治疗，手术治疗包括全直肠系膜切除，即手术切除直肠、直肠系膜、直肠固有筋膜等。而手术环周切缘的状态是评估术后生存率和预测肿瘤复发的重要因素。直肠腔内超声适用于评估肿瘤侵犯的范围，特别是早期或浅表的直肠癌病人。计算机断层扫描(CT)主要用于评估晚期直肠肿瘤病人的远处转移。磁共振成像(MRI)常被用来评估术前分期和手术环周切缘肿瘤细胞残余状态，协助评估病人复发风险及制定最佳治疗方案。正电子发射断层扫描(PET-CT)主要用来识别肿瘤病灶和远处转移灶。

新辅助放化疗是治疗晚期直肠癌的标准方法，目标是保留括约肌功能同时使肿瘤体积减小、提高肿瘤手术完整切除率[1]。使用传统成像方法评估肿瘤对放化疗的效果有一定困难，因此，一个更可靠的检查方法将有利于更有效的设计和手术后的治疗策略，并根据术前评估肿瘤的侵犯深度和淋巴结转移以及环周切缘状态来评估复发风险。常规检查因难以准确区分肿瘤和其他辐射诱导的变化图像而诊断较为困难。直肠腔内超声在评估肿瘤复发的能力有限。虽然CT是最常用来评估肿瘤治疗的效果，但其识别和跟踪转移病灶的能力也是有限的。术前高分辨率磁共振成像结合DWI成像和PET-CT可以用来精确评估直肠癌复发。基于这些结果，我们得出结论，结合多通道成像方法可以被用来精确评估直肠癌复发。

本文将分析这些成像模式评估直肠癌患者的肿瘤术前分期和治疗效果的优势和局限性。

1 术前分期的成像模式

直肠癌的肿瘤术前分期有助于制定一个结构化的多学科的方法来治疗疾病和评估患者的预后。直肠癌的术前分期可分为肿瘤原发灶或远处转移病灶。原发灶分期主要包括评估肿瘤浸润肠壁深度和淋巴结转移情况以及手术环周切缘状态，而远处转移病灶是评估肿瘤转移程度。目前，直肠癌的术前分期的方法包括以下几种。

(1)直肠腔内超声通过将带有高频换能器的探针携带一个水气球经肛门插入直肠进行扫描，可以描绘直肠肠壁的五层肠壁结构，呈现出交替的强回声和低回声。超声对肿瘤侵犯直肠肠壁的深度的评价较为准确，其准确率达69%-94%。可以准确区分直肠病变的早期和晚期。最近的一项META分析了1980年和2008年之间进行的42项研究的5039名患者，结果表明超声评估T分期有较高的准确性，其敏感性和特异性率约81%-96%和91%-98%[2]。然而，超声评估肿瘤浸润直肠肠壁的深度的准确性随肿瘤的进展阶段而改变，相比早期(T1)和晚期病变(T3-T4)阶段，在T2期评估精度较低。此外，超声并不能可靠地区别肿瘤侵犯肠壁、炎症、组织纤维化，这可能会导致过度分期，将T2评估为T3，从而导致过度治疗[3]。体积较大的肿瘤的分期、高位肿瘤、肠腔狭窄的病变由于视野有限而无法完整检查病变，也易导致分期不准确。

直肠腔内超声对淋巴结分期的评估有一定困难，相比T分期，其准确率较低，有报告称其准确率为64%-83%[4]。尽管超声检查发现淋巴结某些形态特征包括圆形、瘤旁位置、大小和内部低回声可能与恶性淋巴结有关，但这些特征既不敏感也不具体，无统一诊断标准。此外，相比于其他成像方式如CT、MRI和PET -CT可以检查髂血管周围和肠系膜或腹膜后淋巴结能更全面的淋巴结分期，超声只能检查肠周或直肠系膜淋巴结，从而限制了该方法的筛选能力。

相比二维超声，三维超声更高的分辨率和多层显示技术，具有更高的分期准确率。然而，对肿瘤与直肠固有筋膜的关系的评估较为困难，准确性很大程度上依赖于操作者的经验。因此，超声在直肠癌分期的主要作用是为评估肿瘤浸润深度，特别是早期直肠肿瘤，可以用于评估肿瘤是否适合经肛门或局部切除治疗。

(2)CT因其广泛的可用性和快速扫描时间而作为直肠癌的常用检查方法，可以检查整个腹部、骨盆和胸部，同时评估原发病灶和远处转移病灶。有关于CT评估局部晚期直肠癌(即≥T3期)的初步研究报道称，T分期准确率为79% -94%，随着技术的进步，多探头CT检测能提供了更高的空间分辨率、薄层扫描和切面显示技术，将T分期准确率提高到90%以上[5]。然而，ct对显示局限于直肠肠壁的早期病变的价值有限，超声可能会对此更有效。此外，多层螺旋ct的低分辨率无法可靠地分辨肠壁层次、区分肿瘤旁炎症反应和肿瘤浸润肠周脂肪，这些限制导致在使用CT对肿瘤进行分期时倾向于将T1或T2过度分期为T3期。

淋巴结分期主要是基于淋巴结大小，其次是淋巴结形态。研究表明，淋巴结直径4.5毫米以上通常被认为是恶性的，但此标准通常认为并不准确，临床上也缺乏一个具体的标准来确定淋巴结是否为转移性，导致了使用CT淋巴结分期敏感性和准确性不高，分别为25%-86%和35%-84%[6]。此外，即使多层螺旋CT分辨率较高，但仍难以发现较小的转移淋巴结和淋巴结的微转移，因此准确评估淋巴结转移仍然是有困难。

在一项有250名患者参与的关于评估环周切缘状态的研究中，对于中高位直肠癌，多层螺旋CT显示总体敏感性和特异性的76%和96%[7]。这一结果表明，CT可以替代MRI用来评估手术环周切缘状态。然而，在低位直肠肿瘤CT并不能准确评估环周切缘状态。因此，术前CT是最适合远处转移的评估，而对于原发灶的分期和手术环周切缘状态判定的价值有限。

(3)核磁MRI自1986年以来核磁共振成像已经被用于描绘直肠肿瘤和直肠癌进展阶段。最初的核磁共振使用体线圈，有报道称其总体准确率从59%到88%不等，与CT检查的准确率无明显差异。最近的直肠MRI已发展为直肠腔内线圈和相控阵表面线圈。几项研究显示相控阵MRI的分期准确率65%，直肠腔内线圈T分期准确率相对较高(71%-91%)[8]。虽然直肠腔内线圈能够更详细的区分肠壁的层次，但由于一些技术的限制，其在临床的常规使用是有争议的。MRI很难明确区分黏膜层和黏膜下层，而且由于视野有限，较难检查到高位病变、肠腔狭窄的直肠病变，不能完全评估直肠系膜和周围结构。然而，在比较研究直肠腔内和相控阵线圈，这两种技术在评估肿瘤侵犯的深度上的诊断准确率上相差无几。此外，最近的研究表明相比1.5 T MRI的T分期，3.0 T MRI可以提高整体的T分期的准确性为86%-95%[9]。此外，由于改善扫的描仪梯度和专用外部线圈，相控阵线圈MRI可获得更高的分辨率、薄片成像和增强的视野，并能减少病人的不适。

关于MRI评估淋巴结转移情况最常用的诊断依据是淋巴结直径大于5毫米。然而，15%-42%的直肠癌患者肠周转移性淋巴结小于5毫米[10]，表明这一标准并不够可靠准确的评估淋巴结转移。结合其他标准，包括不规则的边界、混合信号强度等，MRI对淋巴结N分期准确性85%，75%的中度敏感性和98%的高特异性[11]。然而，最近的一项有1249名患者参与的23个数据集的META分析显示：MRI评估淋巴结敏感性为77%，特异性为71%。同样，在另一项META分析的研究中，MRI与超声和CT相比准确性低。随着核磁共振扫描仪和技术的改进，淋巴结分期的准确性已经增加到91%，89%的高灵敏度。高分辨率核磁共振薄片被用来评估转移性淋巴结的详细特点。然而其对较小的转移淋巴结和淋巴结的微转移的检测仍有困难。

MRI是准确的评估环周切缘状态、制定手术方案手术和评价预后的重要方法。MRI通常用来测量直肠固有筋膜与肿瘤之间的距离，评估环周切缘状态。直肠固有筋膜常表现为围绕直肠周围脂肪和直肠的低回声线。环周切缘阳性是指肿瘤距离直肠固有筋膜1 mm内，MRI术前评估明确的环周切缘阳性的特异性为92%[12]。评尽管Beets-Tan等报道[13]，环周切缘小于5 mm，仍然可以预测其阳性。公布的数据显示，MRI预测环周切缘阳性具有很高的准确率为86%。因此，MRI术前评估原发灶和环周切缘阳性准确性高、重现性好，能指导手术完整的切除肿瘤，防止局部复发，并有效地识别需要术前新辅助放化疗的患者。

(4)PET-CT能显示全身的肿瘤细胞代谢变化，进行较准确的确定肿瘤的性质、位置和进展阶段。氟脱氧葡萄糖(FDG)是最常使用的PET示踪剂，随肿瘤细胞的代谢活动增加而其吸收率增加，从而进行有效的标记肿瘤。PET-CT具有全身显像优势，且能在转移病灶或转移淋巴结发生形态变化之前就能发现肿瘤的细微转移，在直肠癌肝转移的敏感性为81.4%。PET-CT虽能可靠地检测结直肠癌，但缺乏空间分辨率、无法评估肿瘤对肠壁的侵犯深度、淋巴结转移情况和环周切缘状态等。

PET-CT虽然能够检测肿瘤原发灶或远处转移情况，但其检测率太低、成本高且有辐射暴露，在临床应用有限。此外因为粘蛋白的存在，PET仅限于识别非粘液性肿瘤。临床上pet - ct多用于直肠癌患者术后复发、远处转移或血清癌胚抗原无明显原因上升的患者。磁共振对肿瘤的远处转移的诊断尤其有用，特别是当用其他检查方法无法对原发病灶进行术前分期而考虑手术时。最近的一项研究表明，约17%的患者因为术前PET检查结果改变了治疗策略，包括13%的手术被取消了，4%改变了化疗方案[14]。因此，磁共振可以用来改进预处理成像的准确性，从而能进行更明确详细的术前分期。

2 评估术前新辅助放化疗疗效

术前新辅助放化疗可以使肿瘤体积减小和分期下降，提高外科手术完整切除可能和病理完全缓解率，已经广泛应用于晚期直肠癌患者的治疗。临床上可以通过评估肿瘤对术前新辅助放化疗的治疗效果，据此确定更适当的治疗方法。例如，患者对新辅助放化疗的治疗效果较好时可以接受保守的治疗方法，而那些放化疗效果较差的患者可以接受更激进的手术或二线治疗。传统上，肿瘤大小的变化通常被认为与治疗效果有关，因此对新辅助放化疗的疗效评估是通过测量实体肿瘤大小减小的百分比来确定的。然而，这种评价方法是对早期治疗的变化并不敏感，很难区分肿瘤和新辅助放化疗相关的非肿瘤性肿块。考虑到这些限制，评估晚期直肠癌的放化疗效果不仅考虑肿瘤大小，还要考虑包括入侵直肠肠壁的深度、淋巴结转移和环周切缘以及与盆腔结构的关系等因素。因此，要选择合适的成像模式来提供评估肿瘤对术前新辅助放化疗效果的准确信息。

(1)超声不能可靠地区分肿瘤与辐射水肿、炎症和组织纤维化等，在新辅助治疗疗效评估中作用有限，在评估直肠癌放化疗后复发的准确性明显低。在晚期直肠癌的病人中，术前新辅助治疗完成后4-6周后，在对新辅助放化疗反应较差的患者的准确率为89%，反应良好的病人中准确率为29%，错误率高达(71%)[15]。在相同的研究中表明，超声对新辅助放化疗后淋巴结分期的总体准确率为57%。因此，超声不适用于放化疗后复发的分期。

(2)CT是最常用来评估实体肿瘤对新辅助治疗的效果的方法。然而，在接受新辅助治疗的病人中，CT有效识别和跟踪转移病灶的能力有限。在最近的一项研究中，依照组织病理学，通过CT来评估肿瘤的T和N再分期的总体准确率分别为65%和67%[16]，相比过去有明显提高(T再分期准确率37%以及N再分期准确率62%)。然而新辅助放化疗后肿瘤过度分期和分期不足率也有所升高分别为23%和12%，是因为新辅助放化疗引起的纤维化使肠壁增厚可以误判为残余肿瘤。在新辅助治疗后CT评估环周切缘状态准确率为71%。然而，目前尚不清楚CT结果是否会对晚期肿瘤患者的治疗结果产生临床影响，还需要进一步研究评估其有效性。灌注CT是新兴的非侵入性技术，能有效减少辐射、测量肿瘤血管的灌注变化、区分正常肠壁与肿瘤，用于评估新辅助治疗的效果。

(3)t2加权MRI在新辅助治疗后肿瘤复发的评估中起着重要的作用。术前新辅助放化疗和 MRI结果之间的一致性和组织学T分期只是公平温和(κ= 0.40)[17],这表明精度较低。当根据肿瘤的形态学反应评估时，高分辨率核磁共振对新辅助放化疗后的T分期有较高的准确率，总体准确率提高到79%[18]。高分辨率核磁共振与薄片技术结合对新辅助治疗后T分期准确率有所提高。但最近的一项META分析表明，尽管如此由于使用核磁共振难以区分肿瘤残余肿瘤的变化，MRI评估新辅助放化疗后复发的敏感性仍较差。尤其是粘液性肿瘤，在t2加权像上的难区分残余肿瘤和粘蛋白池而出现预测错误。确定新辅助放化疗后的淋巴结转移标准同放化疗前一致，比如大小、形态、不规则边界等，其总体准确率64%-68%。此外，最近的研究MRI评估新辅助治疗前淋巴结状态精度高87%-88%。然而，新辅助治疗后由于淋巴结形态的变化而易过度分期。

DWI成像是一种新兴的功能性磁共振成像技术，可以补充常规MRI评估，在传统形态学改变之前提供细胞微观结构信息，包括细胞结构的变化和细胞膜的完整性。DWI已经被用于检测和识别肿瘤，区分坏死组织和肿瘤内可行的固体部分量化表观扩散系数(ADC)值。对新辅助治疗效果较好的肿瘤的ADC值明显高于较差的[19]，表明这种方法是有用的预测新辅助治疗之前治疗反应。相比之下，新辅助治疗后的直肠癌的ADC值明显低于新辅助治疗前，差异归因于纤维化或瘢痕组织形成。这些结果表明DWI可能促进肿瘤的检测和识别适合新辅助治疗的病人。在最近的META分析，DWI的敏感性(83.6%)和特异性(84.8%)[20]。因此，DWI可以用来评估和监测新辅助治疗反应。

(4)PET-CT是诊断直肠癌复发和远处转移的重要方法。许多研究指出PET-CT的摄入值随新辅助放化疗疗效而显著降低，表明PET-CT可以有效地评估新辅助治疗效果。但由于技术限制，pet-ct评估新辅助放化疗效果也仍存在争议，尤其是对新辅助治疗在直肠癌病理完全缓解的评估。一个限制是用来定义肿瘤对新辅助治疗效果的参数不确定[21]。一个限制是对PET成像完成后放化疗时机的不确定性。目前尚不清楚新辅助治疗完成后开展PET的最优时间，初步研究认为只有6周的间隔太快不足以证实代谢反应[22]。因此，目前pet-ct的作用在评估新辅助放化疗效果方面并不完善，需要现有的其他方法相结合，正确评价疗效。

3 结论

准确的分期和手术环周边缘状态对评估复发的风险、确定患者最佳的个体化治疗策略是必不可少的。在术前分期时，直肠腔内超声更适用于评估肿瘤浸润直肠肠壁的深度，尤其是对浅表和早期直肠肿瘤。CT是多用于评估的肿瘤的远处转移。核磁共振是评估术前分期和环周切缘状态的可靠方式，并根据复发风险确定对个体患者最佳的治疗计划。PET或磁共振评估建议当有临床、生化或放射涉嫌系统性疾病。对于新辅助治疗后复发的评估对以上检查都较困难，因其难以准确区分辐射诱导的改变和肿瘤本身，但高分辨率磁共振成像与DWI、pet-ct可以为病人提供手术前接受术前新辅助治疗的晚期直肠癌的有价值的预后信息。

[1]Benson AB,Bekaii-Saab T,Chan E,et al.Rectal cancer.J Natl Compr Canc Netw.2012，10:1528.

[2]Puli SR,Bechtold ML,Reddy JB,et al.How good is endoscopic ultrasound in differentiating various T stages of rectal cancer Meta-analysis and systematic review[J].Ann Surg Oncol,2009,16:254.

[3]Garcia-Aguilar J,Pollack J,Lee SH,et al.Accuracy of endorectal ultrasonography in preoperative staging of rectal tumors[J].Dis Colon Rectum,2002,45:10.

[4]Herzog U,von Flüe M,Tondelli P,et al.How accurate is endorectal ultrasound in the preoperative staging of rectal cancer Dis[J].Colon Rectum,1993,36:127.

[5]Kulinna C,Eibel R,Matzek W,et al.Staging of rectal cancer:diagnostic potential of multiplanar reconstructions with MDCT[J].AJR Am J Roentgenol,2004;,183:421.

[6]Perez RO,Pereira DD,Proscurshim I,et al.Lymph node size in rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation-can we rely on radiologic nodal staging after chemoradiation[J]?Dis Colon Rectum,2009,52:1278.

[7]Wolberink SV,Beets-Tan RG,de Haas-Kock DF,et al.Multislice CT as a primary screening tool for the prediction of an involved mesorectal fascia and distant metastases in primary rectal cancer:a multicenter study[J].Dis Colon Rectum,2009,52:928.

[8]Beets-Tan RG,Beets GL.Rectal cancer:review with emphasis on MR imaging[J].Radiology,2004,232:335.

[9]Winter L,Bruhn H,Langrehr J,et al.Magnetic resonance imaging in suspected rectal cancer:determining tumor localization,stage,and sphincter-saving resectability at 3-Tesla-sustained high resolution[J].Acta Radiol,2007,48:379.

[10]Dworák O.Number and size of lymph nodes and node metastases in rectal carcinomas[J].Surg Endosc,1989,3:96.

[11]Brown G,Richards CJ,Bourne MW,et al.Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison[J].Radiology,2003,227:371.

[12]Mercury Study Group.Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer:prospective observational study[J].BMJ,2006,333:779.

[13]Beets-Tan RG,Beets GL,Vliegen RF,et al.Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumour-free resection margin in rectal cancer surgery[J].Lancet,2001,357:497.

[14]Heriot AG,Hicks RJ,Drummond EG,et al.Does positron emission tomography change management in primary rectal cancer A prospective assessment[J].Dis Colon Rectum,2004,47:451.

[15]Rau B,Hünerbein M,Barth C,et al.Accuracy of endorectal ultrasound after preoperative radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer[J].Surg Endosc,1999,13:980.

[16]Lee CT,Chow NH,Liu YS,et al.Computed tomography with histological correlation for evaluating tumor regression of rectal carcinoma after preoperative chemoradiation therapy[J].Hepatogastroenterology,2012,59:2484.

[17]Allen SD,Padhani AR,Dzik-Jurasz AS,et al.Rectal carcinoma:MRI with histologic correlation before and after chemoradiation therapy[J].AJR Am J Roentgenol,2007,188:442.

[18]Barbaro B,Fiorucci C,Tebala C,et al.Locally advanced rectal cancer:MR imaging in prediction of response after preoperative chemotherapy and radiation therapy[J].Radiology,2009,250:730.

[19]Koh DM,Chau I,Tait D,et al.Evaluating mesorectal lymph nodes in rectal cancer before and after neoadjuvant chemoradiation using thin-section T2-weighted magnetic resonance imaging[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71:456.

[20]van der Paardt MP,Zagers MB,Beets-Tan RG,et al.Patients who undergo preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer restaged by using diagnostic MR imaging:a systematic review and meta-analysis[J].Radiology,2013,269:101.

[21]Kim JW,Kim HC,Park JW,et al.Predictive value of (18)FDG PET-CT for tumour response in patients with locally advanced rectal cancer treated by preoperative chemoradiotherapy[J].Int J Colorectal Dis,2013,28:1217.

[22]Guillem JG,Ruby JA,Leibold T,et al.Neither FDG-PET Nor CT can distinguish between a pathological complete response and an incomplete response after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer:a prospective study[J].Ann Surg,2013,258:289.

1007-4287(2017)01-0177-04

2015-11-20)

*通讯作者