癫痫病探索发展过程中的反思*

张敬军

(泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000)

·特约稿·

癫痫病探索发展过程中的反思*

张敬军

(泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000)

癫痫；发病机制；抗癫痫药；治疗

癫痫是常见病，多发病，历史悠久，不仅限于人类，而且动物亦有发病，人类在不断探索及认识癫痫病的过程中，已走过了3000多年的漫长历程。

1 癫痫病探索发展概况

新石器时代有癫痫痕迹。当时人类似曾努力探索治疗癫痫的方法，如颅骨钻孔释放或赶出造成癫痫发作的邪恶或“魔鬼”，从该时期洞穴中发掘出的颅骨钻孔是有力证据。古代时期，古希伯来卫生法律文献记载，在当时有许多迷信传说，癫痫被认为是“神”和“上帝”对人类灵魂的惩罚[1]。

我国3000多年前有癫痫记载，俗称“羊角风”。夏朝书中有“癫”、“癎”、“狂”字。中医学癫痫属于“癫疾”、“痫证”范畴。《黄帝内经》曰，癫疾与先天因素有关，故又称“胎病”；陶宏景《名医别录》中根据癫癎发作时有六畜之声，列有羊癎、猪癎、牛癎、马癎、犬癎和鸡癎等不同类型[1]；中医对癫癎病因的认识分先天及后天，强调七情，指出肝、脾、肾虚为“本”，渐次细分为阳癎、阴癎、癎疾、脱症、癎阻等；中医药对癫痫的治疗有重要的辅助价值。

公元前460—370，希腊名医Hippocrates(希波克拉底)，世界医药之父，首次提出把癫痫归罪于“神的诅咒”的观点是错误的。在他所著《神圣的疾病》一书中批判了当时对癫痫的愚蠢看法，提出“癫痫是脑部疾病，是自然原因”，并有特发性与症状性之分，部分发作前可出现预兆，患者气质、年龄、月经周期、天气、季节等对发病有影响。由此开始动物实验，通过探讨山羊癫痫发病过程，推测人脑可能是被黏液腐蚀，并在脑表面泛滥而导致频繁发病。探讨的结果在古代一段时期视为经典：“惊厥并发于创伤者其病情危重”，“发热并发于惊厥者远胜于惊厥并发于发热者”，“惊厥并发于大量出血者则预后不良”，“患者若在青春期前发病，其病情可能缓解，若在25岁后发病常导致死亡”。希波克拉底在有关头部外伤的著作中描述：左侧颞叶钻孔可致右侧肢体偏瘫，反之亦然；左侧外伤可致右侧抽搐，这一“脑功能定位”在当时未被欧洲重视，但被阿拉伯医学界重视并流传[2]。

公元130—200年，希腊科学家、解剖学家及内科医生Galen对癫痫病认识并无创新，“癫痫是意识中断和抽搐，其原因是脑室被黏液堵塞”。虽然希波克拉底先有描述：部分癫痫患者在发病前即能预知其发生，从人群中躲开，将自己隐藏起来，但Galen的老师Pelops最早描述癫痫发作“先兆”名词，先兆的内容是：癫痫发作最初的某种感觉起自足底或手指，继而上升至头部，推测是一种冷郁之气顺血管上冲，故被视为空气传导。

公元11世纪，波斯犹太科学家、哲学家和医生Avicenna(阿维森纳)将其命名为Epilepsy(癫痫)。其另一部名著《医典》，直到17世纪在欧洲国家被视为经典，至今仍有参考价值，展现了那个时代探索真知的无畏精神。

传统希腊称癫痫为神秘病、 Hercule病、议会病(古罗马上议院开会时，不论何人发生抽搐立即散会)等沿用数个世纪[2]。

中世纪，癫痫患者被圣徒阶层“监护”，当时癫痫被列为8种传染病之一，直到1486年罗马Valenfine修道院仍存在癫痫患者隔离室。

文艺复兴初期，中世纪欧洲佛兰德解剖学教授及医师Vesalius撰写的《解剖学》，16世纪法国外科医生Ambroise Pare，外科奠基人之一，撰写的《外科学》相继问世，唤起了部分学者研究癫痫的兴趣，随着对癫痫研究的深入，部分学者尝试着对癫痫进行分类。

1516年瑞士医学家 Paracelsus获费拉拉大学医学博士学位，然后在欧洲及中东行医，积累了丰富的临床经验，1527年被推荐为巴塞尔大学医学教授，他有丰富的用药知识。他否定了Galen的传统观点，摒弃了其手术中所见黏液视为癫痫病因的看法。

1561年，Terome Gabucinus学者撰写的《议会病》在威尼斯出版。其后陆续出版了一些相关书籍，从此活跃了癫痫的学术交流及研究。

1586年，瑞士医学家 Paracelsus称：癫痫是人体这一小宇宙之地震。

1607年，Erastus学者指出，发作“先兆”不是病因，而是疾病的始发，这一观点直到19世纪得到确认。

1621—1675年，Thomas Willis(托马斯威利斯)学者批判了Nathaniel Highmore学者提出的癫痫发作内脏机制理论，支持“癫痫发作的根源在中枢神经系统”的理论。1681年Sydenham等学者探索发现支持托马斯威利斯的学术观点。

1827年，Bravais在法国巴黎医科大学博士学位论文中提出了癫痫新概念，研究仅局限于临床观察，缺乏动物实验及发病机制研究。Flourens(佛罗伦斯)学者最早从事癫痫动物实验研究，其中鸽子等动物实验研究的理论成果主导了半个世纪，被誉为脑生理学研究之父。

1841年，West医生其子频繁癫痫发作，经多位专家诊治无果，随向Lancet主编发信求助，他在信中详细描述了其子发作时的症状与体征，及所采取的治疗方案。当时医学专家认为：某些躯体问题可能“激惹”了神经系统而诱发症状。此为后人所称的“West综合征”[3]。

1847年，Solly(索利)提出癫痫系心功能亢进所致动脉充血，即癫痫“血运学说”。

1859年，德国海德堡大学Kussmaul和Tenner二位学者否认了癫痫“吸血鬼学说”及“血运学说”。他们认为，癫痫发作与中枢神经系统密切相关，导致发病的中枢部位应位于大脑中央结构如视丘后方，应在此区域重点研究探索诱发兴奋的脑区，与脊髓病变无关。

1850年，Hall学者提出了癫痫“反射性兴奋学说”，得到了Brown-Sequard的支持。随后Brown-Sequard开展多项动物实验，如损伤荷兰蛙或猪的周围神经或脊髓等，研究认为癫痫发作可能是神经受刺激而诱发的抽搐症状。

1857年，抗癫痫药溴化物问世，Locock用溴化物治疗了15例癫痫患者有效。

1861年，Jackson研究报道，癫痫源自大脑灰质的过度放电，并将癫痫发作分为两种类型：①抽搐同时累及双侧肢体，发作时或无先兆或受累范围广泛，如上腹部或头部某种无法描述的感觉，这一类型称为特发性或真性癫痫；②抽搐起源于单侧肢体，并缓慢扩展。

1870年Fritsch和Hitzig，及1873年Ferrier三位学者通过电刺激等动物实验，研究发现偏侧抽搐是大脑对侧某一脑区兴奋引起的结果。

1873年，Hughlings Jackson提出癫痫是大脑灰质偶发的、突然的、过度的、快速的局部放电。这个提法后来证实基本上是正确的。

1881年，Gower所著《癫痫学》出版，从此激发了部分学者探讨癫痫与大脑的兴趣。

1886年5月26日，英国Prof.Horsley外科医生用手术切除了1例13天发作上千次癫痫患者的致痫灶，而且经他手术治疗的10例患者中9例获得成功[4]。其后10余年，Andriezen和Jecksonien两位医生共完成约100例癫痫患者的外科手术，由此开创了外科手术治疗癫痫的新纪元。

1900年后，随着物理学、化学、解剖学、生物学、免疫学、遗传学[5-6]等理论研究，极大的推动了人们对癫痫病的认识进程。

1909年8月30日，国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy， ILAE诞生，发起人为Marie(法国)、Van Deventer(荷兰)、Musken(荷兰)和Donath(奥地利)[2]。

1912年，在临床上开始应用抗癫痫药巴比妥治疗癫痫患者并获得成功。

1929年，德国Prof.Berger(伯杰)医生首次报告人类脑电图描记结果，由此诞生了脑电图在诊治癫痫病中的应用。

1929年，加拿大Prof.Penfield(彭菲尔德)医生为1例颞叶癫痫患者成功地实施了颞叶横纤维切断术。1939年后彭菲尔德倡导并实施在解剖和脑电图联合定位下实施外科手术[7]。

1933年德国伯杰医生、1935年美国Prof.Gibbs(吉布斯)医生分别报告了失神发作的脑电图特征。

1938年美国吉布斯、1941年Jasper将脑电图推崇到既可定位致痫灶又能区分癫痫发作类型的高度。此后，美国的Prof.Lennox、法国的Prof.Gastaut、加拿大彭菲尔德及Jasper多位学者相继发表有关失神发作的学术报告，研究认为这一特征性脑电图改变实质是皮质-丘脑环路功能异常的结果，并提出了“中央脑性癫痫”的概念。

1935—1939、1939—1946及1946—1949年三届ILAE均由Lennox(美国)任主席，其后分别由Macdonald(英国)、Walker(美国)、Mcnaughton(加拿大)、Merlis(美国)、Gastaut(法国)、Daly(美国)、Penry(美国)、Dam(德国)、Dreifuss(美国)、Meinadi(荷兰)、Reynolds(英国)和Engel(美国)担任主席，直至20世纪末[2]。

1938年，由Putnam和Merritt共同研发抗癫痫药物苯妥英钠问世。1946—1950年三甲双酮、对甲双酮、三甲基苯妥英及苯噻妥英钠等新药相继问世并在临床应用。

1950年，Morris首次对癫痫患者施行海马切除术，此时人们开始探讨海马的功能及在癫痫发生中的作用地位。随着对癫痫发病机制认识，明确了手术适应症及治疗手段，癫痫外科有了长足进步。外科治疗目的：消除致痫灶、阻断癫痫放电传导途径、强化脑抑制作用、治愈或减少癫痫发作而恢复正常生活。癫痫手术方式不断改良：病灶切除术；对致痫灶位于主要皮质功能区，多处软脑膜下横纤维切断术；胼胝体切开术；大脑半球切除术；迷走神经刺激术；立体定向手术；立体定向体外放射技术(如质子束、r-刀、X-刀)，可避免开颅手术[8-9]。

1951—2008年，抗癫痫药物苯乙酰脲(1951年)、苄氯丙酰胺(1952年)、甲巴比妥(1952年)、苯琥胺(1953年)、扑米酮(1954年)、甲琥胺(1957年)、乙琥胺(1960年)、丙戊酸钠(1967年)、地西泮(1968年)、卡马西平(1974年)、唑尼沙胺(1989年)[10]、氨已烯酸(1989年)[11]、拉莫三嗪(1990年)、奥卡西平(1990年)、加巴喷丁(1993年)、非氨酯(1993年)[12]、托吡酯(1995年)[13]、替加宾(1997年)[14]、左乙拉西坦(1999年)[15]、司替戊醇(2001年)[16]、普瑞巴林(2003年)、拉考沙胺(2008年)[17]、卢非酰胺(2008年)[18]等先后问世。

1951年，美国吉布斯夫妇将婴儿痉挛症的脑电图常见异常形式命名为高度失律[19]。

1954年，加拿大彭菲尔德学者根据脑电图异常表现不同提出了癫痫分类，1955年Ward学者提出了分类标准。

1957年，第四届国际脑电图和临床神经电生理学会议规范了脑电图电极放置方式，统一了1941年Jasper和Gibbs，及1945年Ogiloie等提出的不同导联方法[20]。随后辅助检查技术快速发展，如视频脑电图[21]、动态脑电图[22]、皮层脑电图[23]、深部脑电图、计算机断层扫描、磁共振成像[24]、功能性核磁共振成像[25]、核磁共振海马容积测量、磁共振波谱[26]、磁源成像[27]、脑磁图[28]、正电子发射断层扫描[29]、单光子发射计算机断层扫描[30]、偶极子定位方法[31]等，这些检查技术对进一步认识癫痫的发病机制、精确致痫灶定位定性及科学诊治具有重要价值。

1960年前后，成立了国际癫痫病友会(IBE)。

1964年，ILAE组织一些专家草拟一个国际分类法。1969年创刊Epilepsia杂志，首次发表了ILAE、世界神经病学会、世界神经外科学会、临床神经生理学会和国际脑电图学会推荐的国际癫痫发作分类法。分类法从解剖学、脑电图及临床所见提出了全身性发作、部分性发作和不能分类发作的建议。

1973年，世界卫生组织出版的癫痫词典的定义为“具有多种临床和实验室表现的，由大脑神经元过度放电引起的反复发作为特征的，由不同病因引起的一种慢性脑病”。

1981年，ILAE分类和术语委员会多次讨论发表了癫痫发作的临床和脑电图分类法修改建议。与1964年癫痫发作的临床和脑电图分类法比较，只保留了①临床发作类型，②脑电图发作类型，③发作间歇期脑电图表现，删去了年龄、病因及解剖学基础[32]。

1985年癫痫杂志第3期发表了ILAE分类和术语委员会起草的癫痫和癫痫综合征分类草案。1989年ILAE分类和术语委员会修订了“癫痫和癫痫综合征的分类”[33]。

1986年，Loiseau提出了难治性癫痫的概念。癫痫预后与年龄有关，年龄小于1岁者，排除代谢性障碍疾病，许多患者可能患难治性癫痫。2～3岁起病者，预后优于11～19岁起病者，许多癫痫患者易控制，甚至治愈。多数学者认为特发性癫痫较症状性癫痫易控制，停用抗痫药后，特发性癫痫较症状性癫痫易复发。Voor Epilepsiebestrijding指出，早年发病，发作频率高，类型多，有严重智能障碍及上运动神经元损害，这是难治性癫痫患者病史特点。

1997年7月ILAE成立Engel JJr为主席癫痫分类和术语工作组，对原分类方案进行了修订。经过4年研讨，完成4个文件，2001年5月在阿根廷召开的世界癫痫年会上，提出了“癫痫发作和癫痫患者的诊断方案建议”。

2001年在第6期的Epilepsia杂志上发表了痫性发作和癫痫诊断方案建议。该方案淡化了历次分类方案中使用的“两分法”，淡化了癫痫起病的年龄依赖性及脑电图的诊断标准等;强调了癫痫发作持续时间，对具体患者做出诊断时,从五个方面构成诊断方案的基础要素:①发作时症状,②发作类型,③癫痫综合征,④损伤，⑤病因；对一些术语进行了规范等34]。

2005年ILAE和国际癫痫病友会(IBE)发表了癫痫新定义(包括3层面内容)：①至少1次癫痫发作；②脑内存在持久性损害，提示癫痫具有易感性，即再次发作的可能性；③伴随其它方面的多种损害，认知、心理及社会适应性障碍等。

2006年ILAE分类和术语委员会核心工作组，评估报告了2001年癫痫发作及癫痫综合征分类列表，为新的分类积累共识[35]。

2010年ILAE分类和术语委员会从实用角度整合了不断积累的大量信息，发表了痫性发作和癫痫分类框架、术语及概念修订的最新报告，与1981年痫性发作分类及1989年癫痫和癫痫综合征的分类比较，修订了“两分法”分类理念，病因学由遗传学、结构和代谢性及未知病因代替特发性、症状性及隐源性；痫性发作提出神经网络学说，强调起源于脑内神经网络的某一点代替最初的临床及脑电图改变；对痫性发作的分类进行了修改和简化；提出了新的术语及概念，以便更好的反映出当前对这些问题的研究及认识[36]。

2014年ILAE分类和术语委员会发布了临床使用癫痫的定义，诊断癫痫应符合如下条件：①至少2次非诱发性发作，2次发作间隔24小时以上；②初次发作者在未来10年内复发的可能性与2次非诱发性发作后再发的的风险相当(至少60%)；③明确的癫痫综合征。诊断癫痫缓解(类似于“痊愈”的概念)的条件：①10年未发作，且已经停药5年；②年龄依赖性癫痫综合征已经超过了癫痫发作的年龄范围。

2 展 望

癫痫病历史久远，发病机制复杂，临床表现多样，痫性发作、癫痫定义、相关概念及分类的演进带来临床治疗理念的转变。由器官水平到组织水平，再由细胞水平到分子水平，这反映了人们对癫痫病认识水平的提高。历次痫性发作和癫痫分类在很大程度上取决于严谨的临床观察和专家共识。ILAE发布的癫痫发作和癫痫分类主要依据是当代最新的流行病学、分子生物学、遗传学、电生理学及神经影像学等概念。ILAE发布的癫痫发作和癫痫分类一方面凝聚了共识，另一方面形成了教条。越来越多的学者认为癫痫是“慢性脑病”，临床工作中应重视患者的认知、心理功能及社会适应能力等，强调规范诊治及长期随访管理的重要性。加强精准医学研究，随着基因学、生物学及分子影像学等研究，癫痫发病机制有可能发现致痫因子等，癫痫的分类更加科学、简洁及使用，以适应基础研究、临床应用及药物研发等目的。

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山东省高等学校科技计划项目(J15LL07)；山东省医药卫生科技发展计划(2014WS0196)。

R742.1

A

1004-7115(2017)01-0001-05

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.01.001

2016-07-10)

张敬军，二级教授，医学博士，研究生导师。先后到日本、美国哈佛大学及香港大学等研修,中国医师协会癫痫专业委员会委员，中国老年学学会老年医学委员会委员，山东省抗癫痫协会副会长，山东省重点学科癫痫治疗中心主任，山东省脑血管病防治协会临床神经科学专业委员会副主任委员，山东省医学信息学会副主任委员，山东省中青年学术骨干，山东省卫生系统重点科技人才，担任多个杂志编委及审稿人。先后主持或参与国家及省厅级等课题36项，获省部厅级等奖22项，国内外发表论文近200篇，参编著作3部, 2011年获山东省二等功等，培养了近40名研究生。2015年参与讨论制定了中国癫痫诊治指南：《2015原发性癫痫诊治指南》、《妊娠期女性抗癫痫药物使用共识》、《迷走神经刺激术治疗癫痫专家共识》及《耐药癫痫定义中国专家共识》等。癫痫的发病机制未明，对癫痫综合征、遗传性癫痫、耐药性癫痫及女性癫痫等发病机制及个体化诊治有较深入的研究。诊治数万癫痫病人，治愈率近70%，获得了病人及同行好评。先后授予优秀专家、优秀科研工作者、拔尖人才、师德标兵及优秀共产党员等荣誉称号。

作者简介：张敬军(1963-)，男，山东莱芜人，主要从事癫痫基础与临床研究。