乌司他丁联合血液灌流治疗对百草枯中毒患者血清学指标的影响

台培春

（山东省潍坊市人民医院急诊部，山东潍坊261041）

临床论著

乌司他丁联合血液灌流治疗对百草枯中毒患者血清学指标的影响

台培春

（山东省潍坊市人民医院急诊部，山东潍坊261041）

目的分析乌司他丁联合血液灌流治疗对百草枯中毒患者血清学指标的影响。方法2014年7月-2015年7月收治的64例百草枯中毒患者作为研究对象，根据接受的治疗方式不同随机分为观察组及对照组各32例。对照组接受百草枯中毒后常规治疗，观察组接受乌司他丁联合血液灌流治疗。比较两组患者治疗1周后的血清细胞因子、动脉血气、病情相关因子及肝肾功能水平差异。结果观察组治疗的后胰岛素样生长因子-1、可溶性细胞间黏附分子1、血小板衍生因子、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α值均低于对照组（P＜0.05）；观察组治疗后的动脉血氧分压、二氧化碳分压、碳酸氢盐、pH、碱剩余值均高于对照组（P＜0.05）；观察组治疗1周后的超氧化物歧化酶值高于对照组，黄嘌呤氧化酶、乳酸、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮及肌酐值低于对照组（P＜0.05）。结论百草枯中毒患者接受乌司他丁联合血液灌流治疗，可以有效缓解内环境紊乱状态，同时保护肝肾肺等重要脏器保护作用。

百草枯中毒；乌司他丁；血液灌流；血清学指标

百草枯属于高效非选择性除草剂，人体摄入后毒性极强，可以导致肺、肝、肾等多脏器功能损伤，其中肺脏最易被累及且晚期演变为肺间质纤维化，可导致难治性低氧血症及呼吸衰竭[1]。乌司他丁是从健康人群尿液中提取的广谱蛋白水解酶抑制剂，具有溶酶体膜稳定作用，在减少组织损伤、改善微循环方面均有积极意义。目前，临床中乌司他丁广泛应用于体外循环及急性肺损伤治疗，兼具炎症状态缓解及重要脏器保护作用。对于百草枯中毒患者，常规洗胃、导泻等手段无法有效降低循环血中的百草枯浓度[2-3]，及时有效地减轻体内蓄积的毒素是救治疾病的关键所在。血液灌流是一种清除血液中有毒害物质的可靠手段，同时可以清除体内产生的大量炎症物质，促进内环境的稳定。乌司他丁及血液灌流均适用于临床百草枯中毒的治疗，本次研究重点分析乌司他丁联合血液灌流治疗对百草枯中毒患者血清学指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月-2015年7月山东省潍坊市人民医院急救治疗的64例百草枯中毒患者。纳入标准：①有明确百草枯服毒史；②伴明显口腔黏膜损伤、恶心呕吐及出血等临床表现；③血清百草枯浓度显著上升；④不伴有肝脏、肾脏基础性疾病及高血压、恶性肿瘤等；⑤不伴有其他物质中毒；⑥患者家属在了解治疗及研究过程后签署知情同意书。

根据接受的治疗方式不同随机分为观察组及对照组，各32例。对照组患者中男性14例，女性18例；年龄18～67岁，平均（47.29±8.53）岁。观察组患者中男性13例，女性19例；年龄19～68岁，平均（48.67±8.46）岁。两组患者的基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

对照组入院后均接受洗胃、导泻、利尿等治疗，同时给予糖皮质激素、免疫抑制剂、维生素C、谷胱甘肽等静脉注射，口服维生素E并进行后续对症治疗。

观察组在基础治疗方案实施的同时，给予乌司他丁联合血液灌流治疗。①血液灌流：床旁股静脉穿刺留置双腔静脉导管，血液管路与血液灌流机连接（SWS-2000A），灌流器为活性炭YTS-150型。设置灌流速度200 ml/min，持续灌流4 h，血液灌流期间应用0.02％的肝素溶液进行冲洗并灌满炭肾、管路，通过与穿刺的股静脉导管连接后持续泵入肝素5 u/（h·kg）。血液灌流1次/d，连续灌流3～7d。②乌司他丁：静脉滴注乌司他丁，每次20万u加入5％葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，2次/d，以1周为1个疗程。

1.3 检测方法

所有入组患者在治疗1周后抽取空腹外周静脉血2 ml，室温下静置5 min，2 000 r/min离心5 min后取上清，冷冻保存于-80℃冰箱内待测。治疗后1周采集桡动脉血2 ml，肝素抗凝后即刻检测血气水平。

1.4 观察指标

采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）测定血清中细胞因子水平，包括胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）、可溶性细胞间黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factoralpha，TNF-α）。

动脉血气指标：血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PO2）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、碳酸氢盐（HCO3-）、pH、碱剩余（base excess，BE）。

表1 两组患者入院时的血液指标（n=32，±s）

表1 两组患者入院时的血液指标（n=32，±s）

组别HCO3-/（mmol/L）观察组185.12±23.12562.94±75.89510.39±56.27176.55±23.15113.28±16.4880.22±8.3846.68±6.7116.62±2.15对照组190.26±22.17557.65±71.36515.43±71.37180.12±22.15118.26±19.2580.12±7.3545.37±5.5116.14±11.93IGF-1/（μg/L）SICAM-1/（μg/L）PDGF/（μg/L）TGF-β/（μg/L）TNF-α/（μg/L）PO2/mmHgPCO2/mmHg组别Cr/（μmol/L）观察组7.22±0.06-1.32±0.1722.58±4.813.39±0.527.93±1.03125.12±18.96 110.36±16.5819.37±3.15221.25±33.92对照组7.24±0.05-1.29±0.2224.12±3.963.17±0.487.75±0.91130.18±17.54 108.33±19.1420.11±2.95209.51±29.48pHBE/（mmol/L）SOD/（mg/L）XO/（mg/L）LD/（mmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）BUN/（mmol/L）

病情相关因子及肝肾功能指标：采用ELISA法测定黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）、过氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和乳酸（lactic acid，LD）水平；测定血液肝肾功能指标，包括丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肌酐（Creatinine，Cr）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清细胞因子水平

百草枯中毒患者血清细胞因子水平可发生显著改变，直接参与各脏器功能损伤，可以作为判断中毒病情严重程度、评价治疗效果的有效指标。本研究在治疗后检测IGF-1、sICAM-1、PDGF、TGF-β和TNF-α水平，结果显示：观察组治疗后IGF-1、sICAM-1、PDGF、TGF-β和TNF-α值均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 动脉血气指标水平

百草枯进入血液循环中，在肺内含量极高且停留时间较久，进而造成呼吸系统功能损伤。低氧血症、低碳酸血症、代谢性酸中毒是百草枯中毒后典型的动脉血气表现，本次研究在治疗后再次检测动脉血气指标水平发现，观察组治疗后动脉PO2、PCO2、HCO3-、pH、BE值均高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.3 病情相关因子及肝肾功能指标

百草枯入血可以造成多脏器共损伤，其中肝肾功能损伤十分显著，具体机制可能与氧化及抗氧化功能异常相关。本研究检测血清病情相关因子及肝肾功能水平，结果显示：观察组治疗1周后SOD值高于对照组，XO、LD、ALT、AST、BUN、Cr值低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表2 两组患者的治疗后血清细胞因子水平比较（n=32，μg/L，±s）

表2 两组患者的治疗后血清细胞因子水平比较（n=32，μg/L，±s）

组别TNF-α观察组129.47±11.74312.48±29.74243.75±20.9187.46±8.1151.83±5.76对照组158.33±14.29409.53±40.29318.64±30.57119.58±20.0767.25±5.97 t值6.2938.2098.1737.4926.192 P值0.0120.0030.0040.0070.014 IGF-1sICAM-1PDGF TGF-β

表3 两组患者的治疗后动脉血气水平比较（n=32，±s）

表3 两组患者的治疗后动脉血气水平比较（n=32，±s）

组别BE/（mmol/L）观察组91.28±3.0938.28±2.7123.18±1.327.35±0.071.12±0.14对照组83.51±4.2933.65±2.4918.56±1.757.28±0.04-1.09±0.11 t值7.9235.9127.0935.2836.182 P值0.0050.0180.0080.0230.012PO2/mmHgPCO2/mmHgHCO3-/（mmol/L）pH

表4 两组患者的治疗后病情相关因子及肝肾功能指标值比较（n=32，±s）

表4 两组患者的治疗后病情相关因子及肝肾功能指标值比较（n=32，±s）

组别病情相关因子肝肾功能Cr/（μmol/L）观察组45.82±4.112.01±0.152.16±0.2339.48±3.7532.56±3.096.03±0.5996.82±8.56对照组34.79±3.152.47±0.234.28±0.3959.77±5.4351.75±4.9910.42±1.09115.76±10.49 t值7.2935.2146.2937.1928.3849.2848.273 P值0.0050.0250.0100.0070.0020.0010.003SOD/（mg/L）XO/（mg/L）LD/（mmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）BUN/（mmol/L）

3 讨论

20世纪50年代百草枯的除草作用被发现，是目前农业应用最多的速效触杀型除草剂，喷洒后快速发挥作用。百草枯对人体具有明显毒害作用，可以经皮肤、呼吸道及消化道吸收进入人体，沉积于肺、肝、肾等重要脏器中，造成人体多个脏器功能损伤。百草枯急性口服中毒的病死率在80％以上，其危害蛋白酶抑制剂，可以抑制氧自由基产生、稳定多种细胞膜结构、抑制炎症介质过度产生、抑制多种蛋白及脂类水解酶活性。乌司他丁的应用可以减轻百草枯对组织细胞的损伤以及由此引发的炎症级联反应，改善微循环并保护血管内皮[5-6]。血液灌流是目前治疗多种农药中毒的可靠方式，可以加速毒物清除、缓解机体内由于百草枯中毒所致的内环境紊乱，通过降低毒物对器官组织的直接损失最终发挥靶器官保护作用。鉴于乌司他丁与血液灌流对百草枯中毒的治疗均有积极意义，有学者提出将两者联合应用以提升治疗效果并优化患者治疗结局。故在本研究中重点阐述乌司他丁联合血液灌流在治疗百草枯中患者、改善治疗结局方面的意义。

关于百草枯的致病机制尚未明了，但是细胞因子在百草枯所致脏器急性损伤中的作用受到许多学者的重视。IGF-1、sICAM-1属于免疫球蛋白超家族，可能参与肺间质纤维化的形成过程[7]。PDGF可以引起细胞过度增殖，增强炎症反应。TGF-β可以诱导胶原基因表达，通过刺激成纤维细胞增殖、成肌纤维细胞胶原产生等，促进细胞外基质沉积和肺纤维化形成。TNF-α可以促进炎症细胞分泌及炎症因子浸润，刺激巨噬细胞分化并加速肺纤维化进程[8-9]。以上因子的水平可以直接代表百草枯中毒后患者的肺纤维化及功能损伤程度，经血清检测后发现：观察组患者的治疗后血清IGF-1、sICAM-1、PDGF、TGF-β、TNF-α值较低，提示乌司他丁联合血液灌流治疗可以缓解患者百草枯中毒后的肺纤维化进程，间接说明上述治疗可以发挥靶器官保护作用、减轻中毒病情。

百草枯可以与胺类物质竞争，通过肺泡2型细胞的能力依赖性多胺摄取途径，选择性聚集于肺内。聚集于肺内的百草枯经历一系列氧化还原过程，若不及时清除将导致肺纤维化形成，俗称“百草枯肺”，预后不佳。肺泡细胞对百草枯具有主动摄取及蓄积的特性，肺内百草枯含量约为血浆中的10～90倍，可以直接影响肺内气体交换并产生呼吸衰竭[10]。包草枯中毒患者的呼吸功能障碍主要表现为低氧血症、低碳酸血症及代谢性酸中毒，即百草枯中毒患者早期表现为过度换气及酸碱平衡失调。本研究中观察组患者接受治疗后的PO2、PCO2、HCO3-、pH、BE值均较高，提示乌司他丁联合血液灌流治疗后可以优化患者的肺功能及呼吸功能障碍，这主要是由于血液灌流有效地清除患者体内的百草枯，同时也清除部分炎症介质，进而改善了肺组织的气体交换及氧代谢[11]。

XO含无机硫化物及黄素腺嘌呤二核苷酸，主要作用为催化核苷酸分解代谢、催化超氧阴离子生成[12]。百草枯进入人体后可导致细胞及细胞膜钙泵异常，钙超载并超出机体清除能力，导致蛋白酶大量产生并进一步促使XO产生，形成恶性循环。已有较多研究证实，XO在百草枯中毒后血清水平上升，且XO水平与患者预后存在相关性。SOD是含有金属元素的活性蛋白酶，是生物体内清除氧自由基的首要物质。在动物实验中已经证实，SOD可以减轻百草枯中毒导致的氧化损伤，在百草枯中毒急性期SOD大量消耗、血清浓度下降。诸多研究显示酸中毒是影响百草枯中毒预后的重要因素，动脉血中乳酸水平与预后评估具有重要价值，乳酸水平越高、患者生存时间越短。百草枯损伤细胞线粒体，抑制乳酸氧化及糖异生、降低乳酸清除，导致血清乳酸水平升高[13]。本研究结果显示观察组患者治疗后的血清SOD值较高，XO、LD值较低，提示乌司他丁联合血液灌流治疗可以有效地恢复患者的氧化及抗氧化平衡，同时缓解机体酸中毒状态，这主要与血液灌流过程中清除体内产生过多的有害物质、恢复内环境平衡相关。肝肾是百草枯毒性作用的主要靶器官，虽然具体毒性机制未明，但是已经有大量研究显示百草枯中毒后患者的肝功能及肾功能可在短时间内出现恶化，甚至最终引发多器官功能衰竭。本研究两组患者接受不同治疗后发现，观察组患者的ALT、AST、BUN、Cr等肝肾功能指标值均较优，提示乌司他丁联合血液灌流治疗可以缓解肝肾功能的进一步损伤、避免病情进一步恶化。

综上所述，得出以下结论：百草枯中毒患者接受乌司他丁联合血液灌流治疗，可以有效缓解内环境紊乱状态，同时保护肝肾肺等重要脏器保护作用，值得在日后临床实践中推广应用。

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（张蕾 编辑）

Influence of Ulinastatin combined hemoperfusion on serologic indexes of Paraquat poisoning patients

Pei-chun Tai
(Weifang People's Hospital,Weifang,Shandong 261041,China)

ObjectiveTo analyze the influence of Ulinastatin combined hemoperfusion on serologic indexes of Paraquat poisoning patients.MethodsSixty-four cases with Paraquat poisoning between July 2014 and July 2015 were chosen as research objects.According to different treatment the patients were randomly divided into observation group and control group,each with 32 cases.The patients in the control group received conventional treatment,while the patients in the observation group received Ulinastatin combined with hemoperfusion.Serum cytokines,blood gas analysis,disease-related factors,and liver and kidney function were compared between the two group after one week of treatment.ResultsIGF-1,sICAM-1,PDGF,TGF-β and TNF-α values of the observation group after treatment were lower than those of the control group(P＜0.05).The arterial PO2,PCO2,HCO3-,pH and BE values of the observation group after treatment were higher than those of the control group(P＜0.05).After one week of treatment, SOD value in the observation group was higher than that in the control group,while XO,LD,ALT,AST,BUN and Cr values were lower than those in the control group(P＜0.05).ConclusionsUlinastatin combined hemoperfusion treatment can effectively relieve the disorder of internal environment,and protect the liver,kidneys and lungs in Paraquat poisoning patients.

Paraquat poisoning;Ulinastatin;hemoperfusion;serologic index

R595.7

：A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.010

1005-8982（2017）02-0056-05

2016-03-04

台培春，E-mail：1021645047@qq.com；Tel：13869609706