补骨脂水提取物小鼠灌胃急性毒性及亚急性毒性试验研究

尤力都孜·买买提，艾西木江·热甫卡提，阿布都吉力力·阿布都艾尼，祖力喀尔·买买提，买合素提·卡德尔，李治建

(新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所毒理学研究室、药物安全性评价中心，新疆维吾尔医方剂学实验室，新疆 乌鲁木齐 830049)

补骨脂水提取物小鼠灌胃急性毒性及亚急性毒性试验研究

尤力都孜·买买提，艾西木江·热甫卡提，阿布都吉力力·阿布都艾尼，祖力喀尔·买买提，买合素提·卡德尔，李治建

(新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所毒理学研究室、药物安全性评价中心，新疆维吾尔医方剂学实验室，新疆 乌鲁木齐 830049)

补骨脂；水提取物；小鼠；急性毒性；亚急性毒性；血液学

补骨脂是中医、维吾尔医常用药材，均用其治疗白癜风[1-3]。临床报道和基础研究均发现补骨脂及其复方具有肝毒性[4-5]，其安全性值得关注。本研究对补骨脂水提取物进行小鼠灌胃给药急性毒性及亚急性毒性试验，探讨其毒性作用特点，为其合理应用和药物开发提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 药品与动物

1.1.1 动物 100只昆明小鼠，♀、♂各半，体质量(20±2) g，购自新疆实验动物研究中心，许可证号：SCXK(新)2011-0001，饲养于新疆维吾尔医药研究所毒理学研究室。

1.1.2 药物与仪器 补骨脂(产地：安徽，批号：20151027，购自新疆齐康哈博维药有限责任公司)，全自动生化分析仪：7100型，日立公司；全自动血液分析仪：XT-2000iv，Sysmex corporation，JAPAN。

1.2 方法

1.2.1 补骨脂提取 用水煎煮后，旋成浸膏(aqueous extract of Psoralea corylifolia, AEPC)，按2015版中国药典测定含量[2]，含补骨脂素2.78 mg·g-1、补骨脂酚12.72 mg·g-1和异补骨脂素1.91 mg·g-1。用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制使用。

1.2.2 急性毒性试验 溶媒对照组(0.5%CMC-Na)、AEPC 18.6 g·kg-1·d-1组，每组20只小鼠，♀、♂各半。补骨脂药材每天临床最大用量为6 g～10 g[2]，依成人体质量60 kg相当于临床用剂量的925倍。常规方法进行急性毒性试验[6]。

1.2.3 亚急性毒性试验 设溶媒对照组(0.5% CMC-Na)、AEPC低、高剂量组(分别为0.8、1.6 g·kg-1，为临床剂量的40、80倍)，每组20只，♀、♂各半。常规方法进行亚急性毒性试验[6]。测定体重、血液学、血液生化学、脏器重量级系数，肝脏HE染色观察组织形态变化。

2 结果

2.1 急性毒性试验 溶媒对照组未见异常反应，AEPC组小鼠出现活动减少、呼吸急促、倦怠、竖毛、仰卧、步态不稳、震颤等症状，30min内全部死亡，肉眼可见肝脏充血，组织病理学检查可见肝细胞轻度水肿。

2.2 亚急性毒性试验 与溶媒对照组比较，AEPC组一般观察未见明显变化。AEPC高剂量组给药d 14体质量明显升高(P<0.05-P<0.01)，♂肝脏重量明显升高(P<0.01)、脾脏重量明显升高(P<0.05)，♀肝脏系数、胸腺重量明显升高(P<0.05)(Tab 1)，其余脏器重量及系数与对照组比较未见明显改变。AEPC组♂高剂量组WBC、PCT明显升高(P<0.05)，低、高剂量组RBC、HGB、HCT明显升高(P<0.05)，LYMPH(%)明显升高(P<0.05-P<0.01)(Tab 2)；♀动物高剂量组RBC、HGB、PLT、PCT明显升高(P<0.05～<0.01)，低剂量组EO(%)有一定降低(P<0.05)(Tab 3)；AEPC组血液生化学未见与药物毒性相关的改变。组织病理学检查溶剂对照组未见异常。AEPC组高剂量组肝细胞出现轻中度水肿，主要在中央静脉周围。

3 讨论

研究结果显示，补骨脂水提取物对小鼠RBC、HGB、HCT(%)、PCT、PLT具有明显的升高作用，♀♂小鼠均有升高，有一定的剂量相关性，判断补骨脂水提取物对小鼠血液学有一定影响，可能与其功能主治相关。AEPC高剂量组肝脏重量及系数明显升高，肝脏组织病理学光镜检查AEPC高剂量组肝细胞出现水肿，主要在中央静脉周围，AEPC临床人用剂量的80倍对小鼠具有一定的肝毒性。

Tab 1 Body weight, organsweight and coefficient of subacute toxicity of aqueous extract of Psoralea corylifolia in mice(n=10)

*P<0.05，**P<0.01vscontrol group

Tab 2 Hematological index of subacute toxicity of aqueous extract ofPsoraleacorylifoliain mice(♂,n=10)

HematologicalindexSolventControlAEPC⁃lowdoseAEPC⁃highdoseWBC/×109·L-15．00±2．926．65±1．877．87±2．45∗RBC/×1012·L-18．01±3．049．83±0．82∗10．32±0．67∗HGB/g·L-1126．2±47．9157．9±15．4∗166．3±8．9∗HCT/%39．2±15．049．5±4．2∗51．6±2．9∗PLT/×109·L-11012±5501318±2281329±152PCT/%0．668±0．3830．896±0．1440．912±0．118∗MCV/fL48．7±2．450．4±2．850．1±1．8MCH/pg16．3±2．016．1±0．916．1±0．4MCHC/g·L-1334．2±41．0318．9±7．8322．3±7．2NEUT/%23．1±15．224．0±11．017．2±4．1LYMPH/%43．6±25．663．4±12．6∗70．5±5．1∗∗MONO/%10．79±8．329．96±4．309．48±3．35EO/%2．48±2．062．61±0．982．88±0．77RET/%7．76±9．825．48±1．854．20±1．37

*P<0.05，**P<0.01vscontrol

Tab 3 Hematological index of subacute toxicity of aqueous extract of Psoralea corylifolia in mice(♀，n=10)

HematologicalindexSolventControlAEPC⁃lowdoseAEPC⁃highdoseWBC/×109·L-17．23±2．309．60±4．698．44±2．89RBC/×1012·L-19．45±1．089．90±0．7510．19±0．56∗HGB/g·L-1150．0±25．2159．2±12．4167．2±13．1∗HCT/%46．3±5．548．5±3．950．2±4．2PLT/×109·L-1870±1701033±2081211±131∗∗PCT/%0．581±0．1200．682±0．1490．769±0．079∗∗MCV/fL49．0±2．049．1±3．449．2±2．4MCH/pg15．8±1．316．1±1．116．4±0．8MCHC/g·L-1322．0±22．4328．2±10．7333．6±10．9NEUT/%13．8±2．510．6±8．713．1±6．1LYMPH/%74．2±4．846．3±36．464．9±25．5MONO/%8．59±2．967．97±8．048．37±7．07EO/%3．46±1．261．75±1．62∗2．49±2．28RET/%3．56±1．613．14±0．643．53±0．80

*P<0.05，**P<0.01vscontrol.

[1] 阿不都热依木·卡地尔．中华本草维吾尔药卷[M]．上海：上海科学技术出版社，2005: 191-2.

[1] Abudureyimu K．ChineseMateriaMedica-UighurMedicineVolume[M]．Shanghai: Shanghai Scientific and Technical Publishers,2005: 191-2．

[2] 国家药典委员会.中国药典( 2015版，一部)[S].北京：中国医药科技出版社，2015：187-8.

[2] Chinese Pharmacopoeia Commission. China Pharmacopeia (2015 edition,Volume I)[S].Beijing: China medical science and technology press,2015：187-8.

[3] 霍仕霞，凯赛尔·阿不都克热木，高 莉，等.基于药代动力学法评价补骨脂提取工艺的研究[J]. 中国药理学通报，2011，27(6)：876-8.

[3] Huo S X, Kaisaier A, Gao L, et al.The evaluation of psoralen extraction processes via rats pharmacokinetics studies[J].ChinPharmacolBul, 2011, 27(6)：876-8.

[4] Nam S W, Baek J T, Lee D S, et al．A case of acute cholestatic hepatitis associated with the seeds of psoralea corylifolia( Boh-Gol-Zhee)[J]．ClinToxicol, 2005, 43(6):589-91.

[5] Wang J Y, Jiang Z Z, Ji J Z, et al. Evaluation of hepatotoxicity and cholestasis in rats treated with EtOH extract of Fructus Psoraleae[J].JEthnopharmacol, 2012, 144(1): 73-81.

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Acute toxicity and subacute toxicity of aqueous extract of Psoralea corylifolia in mice

MAIMAITI Youliduzi, REFUKATI Aiximujiang, ABUDUAINI Abudujilili, MAIMAITI Zulikaer, KADEER Maihesuti, LI Zhi-jian

(XinjiangInstituteofTraditionalUighurMedicine(LaboratoryofToxicology,Drugsafetyevaluationcenter,XinjiangLaboratoryofUighurMedicalPrescription),Urumqi830049,China)

Psoralea corylifolia; aqueous extract; mice; acute toxicity;sub acute toxicity; Hematology

时间：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.054.html

2016-09-08，

2016-11-25

新疆维吾尔自治区重点研发计划项目(No 2016B03044-3)

尤力都孜·买买提(1975-)，女，本科，高级实验师，研究方向：药理毒理学，E-mail：yultuz10@sina.com 李治建(1982-)，男，硕士，副研究员，研究方向：药理毒理学，通讯作者，E-mail：lizhijian0220@sina.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.027

A

1001-1978(2017)01-0147-02

R-332；R284.1；R322.47；R452；R99