颅内动脉病变的病因学诊断分析

费菲+赵海+曲莉莉

“中国脑卒中大会已举办5届，越来越多的同道们加入脑卒中防治的行列中来，说明了我们对脑卒中防治现状的忧虑和面临的困难。”在“中国脑卒中大会2016”的颅内动脉粥样硬化论坛上，吉林大学白求恩第一医院副院长、脑血管病中心主任杨弋教授如是说。

据他介绍，脑卒中在我国为第一位死亡原因，发病率逐年上升，每年给国家造成的经济负担高达400亿元。颅内动脉狭窄是缺血性卒中的一个重要病因，我国有33%～50%的缺血性脑卒中患者存在症状性颅内动脉狭窄。很多数据表明中国人群颅内动脉狭窄的比例远远高于西方人群。有研究显示，对于狭窄程度>70%的症状性颅内动脉狭窄患者1年卒中复发率高达23%。颅内动脉粥样硬化是颅内动脉狭窄的一个非常主要的原因。此外，颅内动脉狭窄还有颅内动脉夹层、血管炎、可逆性脑血管收缩综合征、烟雾病以及其他少见原因。这些原因都可以导致颅内动脉发生严重狭窄或闭塞，从而导致缺血性卒中的发生。临床上可应用现有影像学技术手段对上述病因进行判断识别，才能进一步指导我们给患者进行针对性治疗。

当前颅内动脉粥样硬化的识别和判断有很多影像学进展，我们在临床工作中可应用很多影像学技术对颅内血管的形态进行精准性的描述和评估。比如常用的磁共振血管造影（MRA）、CT血管成像技术（CTA）和数字减影血管造影（DSA）可以对大部分的血管病进行精准的判断，帮助我们了解颅内血管形态的改变。比如，MRA可以明显显示颅内动脉的狭窄情况，CTA可以很好描述双侧锁骨下动脉闭塞的患者侧支循环代偿的渠道，三维数字减影血管造影（3D-DSA）可以清楚地显示大脑中动脉远端开窗畸形。很多情况下单纯的颅内血管形态学评价并不能发现患者的确切病因或发病机制，还要精准描述患者的血管管壁情况和结构以期做好鉴别诊断。

近几年来发展的高分辨率磁共振周围神经成像（MRN）技术已成为很多医疗机构日常检查方法，对血管病变的判断有其独特优势，尤其是对一些青年患者颅内动脉病变的病因学诊断方面起到了重要作用。

2015年韩国学者综述性报道了应用高分辨率磁共振对颅内血管病变进行病因学鉴别诊断，提到了颅内动脉狭窄的颅内动脉夹层、血管炎、动脉粥样硬化等3个主要病因的鉴别。当然，临床上可以通过其他影像学方法或临床特征性的表现，对颅内动脉狭窄的几个病因进行鉴别诊断。但在不能进行病因学诊断的情况下，尤其是对刚出现颅内动脉狭窄青年患者的诊断，需要应用高分辨率磁共振来加以甄别。

杨弋教授列举了3个应用高分辨率磁共振诊断颅内动脉狭窄的病因学诊断的实例。

病例1：27岁患者因发作性右侧肢体活动不灵2个月入院，具有长期吸烟饮酒史，血脂异常和肥胖等危险因素。MRA提示双侧大脑中动脉局限性不同程度的狭窄。一般应用MRI（核磁共振成像）和MRA对患者进行大体上的病因学评价，结合病史，诊断该患者颅内动脉狭窄和缺血性脑血管病的发生是由于动脉粥样硬化所引起，但对于<30岁的颅内动脉狭窄患者的病因学识别要依靠更好的影像学技术，对其狭窄部位进行更精准的评估和预后判断，以便更有针对性的治疗。高分辨率磁共振轴位血管扫描结果可见，患者的颅内动脉狭窄是由一个动脉粥样硬化的大斑块导致，斑块负荷较大，经三维重建后可清晰显示血管斑块和整个血管的解剖学关系，以及残余管腔的狭窄程度。基于临床表现、实验室检查、生化指标和高分辨率磁共振的提示，我们诊断该患者为动脉粥样硬化性的脑梗死，没有选择介入或支架治疗，而是强化药物治疗，一年后随访可见动脉粥样硬化的斑块有明显逆转，动脉管腔的狭窄也有所解除。

对斑块的评估方面，使用VPD斑块分析软件进行勾画和测算，可以得到斑块的更多信息，包括管腔面积（LA）、管壁面积（WA）、外壁总面积（OWA=LA+WA）、最小管壁厚度及最大管壁厚度；使用RadiAnt DICOM读片软件对斑块角度进行测算，可以得到重构指数、狭窄程度、偏心指数、斑块负荷和斑块角度，为我们研究斑块和缺血性卒中的关系提供更好的技术手段。

病例2：一位34岁高血压男性患者左侧肢体活动不灵2天入院，具有高血压家族史，MRI检查结果可见右侧大脑中动脉供血区有梗死，MRA提示右侧颈内动脉闭塞，原因不明。入院4天后患者病情进展迅速，梗死面积和范围明显扩大，血管狭窄情况也有明显进展，大脑中动脉未见显影，这是一例进展性卒中青年患者。什么原因导致患者的血管在短时间内发生变化，从而引起卒中的进展？通过一般影像学很难进行识别和判断，于是通过高分辨率磁共振可见严重主动脉夹层的壁间血肿形成，轴位血管扫描可见残余管腔在大脑中动脉形成了一个动脉夹层，这在临床上非常少见，患者血管狭窄和卒中进展与动脉夹层的逐渐撕裂有关。

病例3：在一年半发生4次脑卒中的35岁男性患者。2014年3月，门诊随访可见患者右侧颈内动脉闭塞，2015年1月超声检查又发现左侧颈内动脉闭塞。患者相继发生颈内动脉闭塞一定有其病因，但实验室检查、生化检查、所有病毒和免疫因子筛查都是阴性结果，通过高分辨率磁共振看到了颈内动脉岩骨段铅笔芯样改变，管壁明显强化和管腔残余狭窄，考虑患者为原发性中枢神经系统血管炎，给予激素冲击治疗后，管腔狭窄出现明显缓解。

缺血性卒中多种病因分型

缺血性卒中病因学分型方法历经20多年的演变，日趋准确。从1993年第一个广泛应用的美国“TOAST”病因分型、2005年美国的SSS-TOAST、2007年CCS-TOAST、韩国改良TOAST，2009年欧洲国际卒中专家ASCO分型到2011年中国缺血性卒中CISS分型。如果还以临床表现和一张CT来治疗脑梗死已远远不够，主动脉弓粥样硬化在TOAST和韩版TOAST分型都没有提及，在SSS-TOAST和ASCO中划归到心源性，考虑其动脉硬化的病理性质，CISS将其归于大动脉粥样硬化型CISS诊断标准。

对于动脉粥样硬化斑块的稳定性判断有多种标准，从病理学研究来看，动脉硬化斑块的稳定性与缺血性脑血管病的主要和次要标准已十分明晰，因为国外很早就开展了颈动脉内膜剥脱术，通过取得的斑块标本，并结合影像学信息，对于颈动脉斑块的研究要远远超前于颅内动脉斑块的评估研究。主要标准包括斑块活动性炎症、薄纤维帽和大脂质核心、内皮剥蚀伴表面血小板聚集、开裂或受损的斑块、严重狭窄等。次要标准包括浅层钙化结节、黄色斑块（血管内镜下）、斑块内出血、内皮功能不良和正性重构（扩张性重构/PR）。对颈动脉斑块易损性的识别也有很多方法。颈动脉斑块的超声评价反映整体的动脉粥样硬化负荷，预测心脑血管急性事件发生，识别易损斑块；而斑块部位、类型、大小对于外科治疗方式的选择至关重要。此外，不稳定性斑块的特征性病理表现主要是有大量新生血管的生成。普通超声检查显示较为类似的几个斑块，而利用斑块内新生血管的特性，超声造影可以进一步区分不稳定斑块和稳定斑块。

一项队列研究对比了有症状大脑中动脉（MCA）狭窄和无症状MCA狭窄的高分辨率磁共振（HRMRI）对比血管面积（VA）和管壁面积（WA）结果显示，有症状MCA狭窄更多见斑块偏心性强化。研究方法是通过质子密度加权像（PdWI）采集6至8层，在血管横断面上测量血管面积（VA）。重构指数（RI）=最狭窄处VM近端正常血管VA，设定正性重构（PR）组为重构指数（RI）≥1.05，非正性重构组为RI<1.05。研究纳入46名MCA狭窄患者分为有症状（32例）和无症状MCA狭窄患者（14例）两组，有症状MCA狭窄和无症状MCA狭窄的血管面积（VA）分为（19.30±1.14）m㎡和（18.09±1.41）m㎡，P=0.003；两者管壁面积（WA）分另0为（16.37±1.14）m㎡和（14.93±1.16）m㎡，P=0.001。其中有症状MCA狭窄患者27例（84.4%）出现偏心性强化，无症状MCA狭窄患者中5例（35.7%）出现偏心性强化。有症状组偏心性强化明显高于无症状组患者，结果有统计学差异（P=0.003）（Sehoenhagen P，et a1.JAm Coll Cardiol，2001，38：297～306）。斑块的强化特征确实代表着斑块内活动性炎症或新生血管的情况，也是斑块不稳定的特征性表现。

在研究斑块特性的同时，对粥样硬化动脉管壁面积和管腔面积的定量测量结果发现，很多动脉粥样硬化患者存在动脉正性重构现象。大脑中动脉狭窄血管面积（VA）明显更大是动脉正性重构（Glagov现象）。即粥样硬化动脉管腔的狭窄并不单纯由病变扩大而引起，血管重构很大程度上可使动脉壁斑块得到代偿，这种代偿性重构是指血管向外扩张，以维持原有的管腔面积和血流量（Naghavi，et al.Circulation，2003，108：1772-1778；Berman DS，et al.J Nucl Med，2006，47：74-82）。这种代偿性重构是否有益？从某种程度上看并非有益。正性重构也是动脉硬化斑块不稳定的一个生物学标志和病理学的次要标准。

MCA狭窄的正性重构与微栓子有何关系？

栓塞是MCA狭窄患者发生脑梗死的重要机制，经颅多普勒超声检查（TCD）对监测微血栓有重要临床意义。2010年发表在Lancet Neurol的研究发现，微栓子信号（MES）对于无症状颈动脉狭窄患者未来缺血性卒中的发生具有预测作用。众所周知，我国患者常见颅内血管狭窄尤其是MCA狭窄，但目前无症状MCA狭窄者微栓子信号的研究较少，因此我们针对症状性及无症状性MCA狭窄的微栓子进行了对比研究。我们将症状性MCA狭窄患者按是否有正性重构分为两组后发现，有正性重构的那一组的微栓子脱落率更高。正性重构（PR）可能是动脉粥样硬化早期的、生物学上更活跃的病变，与斑块易损性和破裂有关，更容易导致缺血事件。

无症状性大脑中动脉（MCA）狭窄微栓子监测是否能预测缺血性卒中？我们基于目前的研究结果认为，尚未发现微栓子监测对无症状MCA狭窄未来发生缺血性卒中具有预测价值。我们关于微栓子监测的研究结果显示，无症状性MCA狭窄的斑块较为稳定，微栓子发现率低，仅为1.85%（2/108），有症状MCA狭窄的微栓子信号发现率为38.89%（49/126），卡方检验（Chi-squre）值为46.8，P<0.005。微栓子脱落的阳性率与血管狭窄程度呈正相关，越重度的血管狭窄，微栓子脱落的阳性率越大，但血管发生闭塞时，微栓子脱落的阳性率就会下降。临床上发现很多不明原因的血管闭塞，从安全性上来看是比较好的。因此并不是所有的血管狭窄都需要再通。有些微栓子脱落阳性率高的狭窄血管在医生强化治疗和监测下，使之发生慢性闭塞也是可以的。

脑血管狭窄与脑灌注有无关系？

既然微栓子监测方法不能作为预测无症状性MCA狭窄缺血性卒中发生风险的预测因子，就要在临床中继续寻找识别卒中高危人群的方法。我们通过研究得出结论，对于无症状性缺血性卒中高危人群的识别，除对脑灌注进行描述之外，还应检查脑血流自动调节（CA）情况。脑动脉狭窄引起最直观的生理学改变就是脑血流的改变。在临床中也常见一些脑动脉狭窄患者脑灌注不存在改变，这与其他因素的参与有关，比如是否建立了侧支循环，以及是否具备脑血流自动调节（CA）的功能。CA对脑动脉发生狭窄时维持脑血流发挥了巨大的作用。1959年CA的概念首次被提出，即动脉血压（ABP）和脑灌注压（CPP）在一定范围内波动时，脑阻力血管通过收缩或舒张来维持脑血流量（CBF）相对恒定的过程。1989年Aaslid提出CA应包括静态脑血流自动调节（sCA）和动态脑血流自动调节（dCA）。脑血流量与脑血管阻力的关系可见以下公式：CBF（脑血流量）=CPP/CVR（脑血管阻力）=ABP-ICP（颅内压）/CVR=ABP/CVR。

无症状性大脑中动脉（MCA）狭窄是否能预测缺血性卒中？一项观察性研究单侧大脑中动脉狭窄患者脑血流自动调节的研究刊登于医学（Medicine）杂志[Shuang wang，ZN Guo，YQ Xing，et al.Medicine，2015，94（52）]。研究得出两个结论，一是单侧大脑中动脉狭窄患者的脑血流自动调节能力是否受损与血管狭窄程度有关，仅重度无症状性大脑中动脉狭窄组的动态脑血流自动调节能力受损；二是脑自动调节功能受损是无症状性大脑中动脉狭窄患者缺血性卒中事件发生风险的预测因子。如果脑动脉发生狭窄，其狭窄侧脑血流自动调节功能会受到一定影响，但这种影响并不是永久性的，当血管狭窄解除后，狭窄侧的血流自动调节功能可以随着时间的推移而逐渐恢复。

病例4：54岁患者发作性左侧肢体活动不足1个月，高血压病史10年，最高血压达180/120mm Hg，未规律服药，糖尿病病史7年，间断服药治疗，血糖控制不良，吸烟史30年，每日20支。狭窄侧脑血流自动调节功能受损，明显差于对侧，支架术后一个月脑血流自动调节功能恢复正常。颅内动脉狭窄的评价流程为：存在狭窄的评价一狭窄病因评价一症状性狭窄发病机制评价一斑块易损性评价一血流动力学评价。

在谈到颅内血管病变诊断的未来发展时，杨弋教授表示，现在我们正身处精准医学时代，而精准医学带来了基因组学、大数据、影像学等三大学科，未来我们希望在精准医学的指导下，对患者进行个体化血管病变评估，引导患者选择个体化治疗方案。