Ⅲb期NSCLC同步放化疗前后血清肿瘤标志物的水平变化与疗效评估

吴丹 黄勇



Ⅲb期NSCLC同步放化疗前后血清肿瘤标志物的水平变化与疗效评估

吴丹 黄勇

目的 探讨同步放化疗对 Ⅲb期 NSCLC者血清肿瘤标志物的影响与疗效评估。方法 选取2014年1月-2016年1月初次就诊于合肥市第二人民医院肿瘤放疗科科68例Ⅲb期NSCLC患者作为治疗组(肺癌组)，予以同步放化疗方案治疗，治疗2个周期后1个月复查肿瘤标志物并评价疗效，体检健康者血清肿瘤标志物水平作为对照组(健康组)。结果 肺癌组患者治疗前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平高于健康组(P≤0.05)，而NSE的水平两组之间比较，差异无统计学意义；肺癌组同步放化疗后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平低于治疗前(P≤0.05)；CEA在腺癌中的水平明显高于鳞癌，SCC-Ag、CYFRA21-1、TK1在鳞癌中的水平明显高于腺癌(P≤0.05)，NSE在鳞癌和腺癌中水平比较，差异无统计学意义；同步放化疗后无CR患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前明显降低(P≤0.05)，PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前明显升高(P≤0.05)，SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前差异无统计学意义。结论 Ⅲb期 NSCLC同步放化疗后，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平可作为评价疗效的指标，具有一定的临床价值。

同步放化疗；Ⅲb期 NSCLC；肿瘤标志物；疗效评估

近年来，肺癌的发病率呈逐年上升趋势，2012年流行病学数据显示世界范围内新增肺癌患者180万，约占所有恶性肿瘤28%[1-3]。有报道显示，如不控制吸烟和固体燃料的使用，至2030年我国预计将有1800万患者死于肺癌[4]。而非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的 80%-85%，主要包括鳞癌、腺癌、大细胞肺癌等。由于早期有效诊断方法的缺乏，大多数患者就诊时已是中晚期，无法手术治疗，预后差。对于此类病人，临床多采用放疗和化疗的方法，但单一放疗或化疗生存率低，2年生存率仅为10%。三维适形放疗与化疗相结合，既能减少正常组织的损伤，又能提高疗效。有研究发现，NSCLC患者通过同步放化疗后，血清中部分肿瘤标志物较治疗前有所下降，临床上可用来作为评价疗效和复发的指标。本研究通过比较 Ⅲb期 NSCLC患者同步放化疗前后血清中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)及细胞质胸苷激酶1(TK1)的水平变化，评价肿瘤相关标志物对Ⅲb期NSCLC近期疗效的指导意义。

资料与方法

一、研究对象

选取2014年1月-2016年1月初次就诊于合肥市第二人民医院肿瘤放疗科科68例Ⅲb期NSCLC患者。患者具备完整的临床资料及经细胞学或组织病理学确诊，LPS评分≥70分，CT可测量评估病灶。排除放化疗禁忌症、合并严重疾病及兼有其他恶性肿瘤患者。68例患者为观察组(肺癌组)，其中男性43例，女性25例，年龄38-72岁，中位年龄58岁；其中鳞癌38例，腺癌30例。正常对照组68例，均为我院健康体检者。其中男性40例，女性28例，年龄35-76岁，中位年龄55岁。两组在一般资料上组间具有可比性，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、治疗方法

采用三维适形放射治疗。CT在平静呼吸下螺旋扫描，扫描层厚0.5 cm，扫描范围为下颈部至膈肌脚下脚。将扫描所得图像资料传至三维治疗计划系统进行图像重建，在此基础上勾画靶区及危险器官。大体肿瘤体积 (GTV) 包括原发病灶及纵隔内直径>1cm的淋巴结或经PET-CT证实<1 cm的淋巴结或经病理证实的淋巴结。临床靶体积(CTV)为GTV外扩0.6-0.8cm，计划靶体积(PTV)在CTV的基础上外扩0.5-1.0cm。一天1次，每周5次，每次照射剂量2-3Gy，总剂量为50-60Gy。腺癌化疗方案为培美曲塞+铂类(培美曲塞500mg/m2/d，静脉注射，d1，顺铂75mg/m2/d，静脉注射，d1，每21天重复)，鳞癌为多西他赛+铂类(多西他赛75mg/m2/d，静脉滴注，d1，顺铂75mg/m2/d，静脉滴注，d1，每21天重复)。每 3周为1个周期，共2个周期。化疗第1天即开始胸部放疗，共6周，2个周期后1个月复查肿瘤标志物水平并评估疗效。

三、检测方法

患者放化疗前后清晨抽取空腹静脉血5mL，离心后取其上清液，于-70℃冷冻保存。采用电化学发光免疫法检测血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE水平，采用酶免疫点印记化学发光法检测血清中TK1水平。正常参考值如下：TK1<2.0pmoL/L，CEA<5.0μg/L，SCC-Ag<1.5μg/L，CYFRA21-1<3.3μg/L，NSE<15.0μg/L。

四、观察指标

放化疗前后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE和TK1水平。按国际抗癌联盟提出的疗效评价标准进行疗效评价：完全缓解(CR)为病灶消失，血清肿瘤标志物水平正常且维持4周以上，部分缓解(PR)为病灶长径减少30%以上，稳定(SD)为病情处于 PR 和 PD 之间，恶化(PD)为病灶长径增加20%以上或伴随有新病灶的产生。

五、 统计学方法

结 果

一、 肺癌组与健康组血清中5项肿瘤标志物水平比较

肺癌组患者治疗前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平高于健康组(P<0.05)，而NSE的水平两组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；肺癌组同步放化疗后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平低于治疗前(P<0.05)。(见表1)。

二、治疗前血清中5项肿瘤标志物在不同病理类型中的表达水平

CEA在腺癌中的水平明显高于鳞癌(P<0.05)；SCC-Ag、CYFRA21-1、TK1在鳞癌中的水平明显高于腺癌(P<0.05)；NSE在鳞癌和腺癌中水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(见表2)。

三、同步放化疗前后5项肿瘤标志物在不同治疗效果患者中表达水平比较

同步放化疗后无CR的患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前明显降低(P<0.05)。PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前明显升高(P<0.05)。SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。(见表3)。

表1 健康组与肺癌组及肺癌组治疗前后血清中肿瘤标志物水平比较

表2 治疗前血清中肿瘤标志物在不同病理类型中的表达水平

表3 不同治疗效果的患者血清中肿瘤标志物水平的比较

讨 论

由于缺乏敏感的检查方法，大部分NSCLC患者确诊时已是中晚期，失去手术治疗的时机。目前对于中晚期NSCLC的治疗主要包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗和中医药治疗等。每种方法都各有特色，但也有不足之处。近年来越来越多的学者认为综合治疗是一个较为科学的方案，同步放化疗就是其中的一种。胡春秀[5]等比较同步放化疗与序贯放化疗治疗局部晚期NSCLC的疗效和安全性，结果显示同步放化疗能明显增强局部晚期NSCLC的治疗效果，提高生活质量，且无明显增加不良反应。

目前影像学在肺癌的诊治过程中起重要作用，但在亚临床病灶、隐性病灶及微小转移灶的检出方面比较困难，给疾病的监测及评估造成影响。肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放或机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质。有研究显示，如果肿瘤在治疗有效情况下，血清肿瘤标志物水平可能会显著降低，因此监测肿瘤标志物水平可以用来评估患者病情。本研究结果显示，NSCLC患者在治疗前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平是明显高于健康组(P<0.05)，同步放化疗后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平明显低于同步放化疗前，此结果与其他研究者结果相一致[6-8]。

CEA是一种细胞粘附分子，免疫球蛋白超家族中一员，无特异性，在肝脏疾病、胃肠道肿瘤及肺癌均可升高。本文结果显示，肺腺癌CEA的水平明显高于肺鳞癌，与既往研究相符[9]。有报道显示，若以 5ng/mL为临界值，CEA在肺癌中特异度为34%-67%，阳性率为40%-80%。在不同的病理类型中，CEA表达水平不同，腺癌为60%-80%，要高于鳞癌[10-11]。SCC-Ag是一种糖蛋白，是肿瘤相关抗原的提纯亚单位，主要存在于支气管、子宫、头颈部等鳞状上皮细胞的胞浆中，是敏感性、特异性较好的鳞状上皮细胞癌标志物。本文结果显示，SCC-Ag在肺鳞癌中的水平明显高于肺腺癌(P<0.05)，与张素真等研究结果相一致[12]。Kagohashi 等研究639例肺癌患者，以1.5g/L为临界值，鳞癌的阳性率(52.9%)明显高于非鳞癌的阳性率(14.7%)，差异有统计学意义[13]。CYFRA21-1是一种酸性角蛋白，主要存在于食管、肺部等上皮起源肿瘤细胞的胞质中。本文结果显示，CYFRA21-1在肺鳞癌中的水平明显高于肺腺癌(P<0.05)，杨真[14]等研究108例肺癌患者，发现肺鳞癌中CYFRA21-1的表达水平明显高于腺癌组和小细胞肺癌组，与本研究结果一致。胸苷激酶(TK)是DNA补救合成途径的限速酶，有细胞质胸苷激酶(TK1)和线粒体胸苷激酶(TK2)两种同工酶，其中 TK1的活性呈细胞周期性变化，与细胞的生长和分裂关系密切。TK1在细胞G0和G1期处于低水平，但S期活性迅速增强30倍以上，G2期达到峰值，在G2晚期开始急剧下降，到M期逐渐降解至G1前期最低水平。恶性肿瘤细胞由于其增殖旺盛，细胞中DNA合成剧增，处于S期和G2期的细胞会明显增多，导致肿瘤细胞内大量TK1产生并释放入血。唐兴[15]等报道，肺鳞癌中TK1水平高于肺腺癌，与本研究结果结论一致。NSE是糖酵解通路中的一种肝糖分解酶，存在于神经内分泌细胞和神经源性肿瘤内。小细胞肺癌属于神经内分泌起源细胞，所以NSE是小细胞肺癌较为敏感的标志物，有研究发现，小细胞肺癌NSE的表达可比正常对照能高5-10倍以上。考虑到本研究所选取的研究对象为NSCLC患者，所以血清NSE水平在健康组与肺癌组差异无统计学意义(P>0.05)。

关于肿瘤标志物在治疗结果的评估方面，本文结果显示，同步放化疗后，无CR的患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前明显降(P<0.05)，PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前明显升高(P<0.05)，SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平较治疗前无明显改变(P>0.05)。Ozeki[16]对518例接受手术完全切除的NSCLC患者的CEA水平与预后进行随访，结果发现N 组(术前术后CEA水平均正常者)复发率为32%，NH 组(术前CEA升高，术后正常)复发率为47%，H组(术前术后CEA均升高，)复发率为58%，提示术后血清CEA水平与生存预后相关。血清CYFRA21-1水平亦可反应化疗疗效，Nisman等[17]分析60例晚期NSCLC患者化疗前及化疗2周期后血清CYFRA21-1水平，结果显示患者血清CYFRA21-1下降与影像学客观疗效相关，血清CYFRA21-1浓度下降35%可认为化疗有效，其本文研究结果和其他相关研究的结果相似[18-19]。薛姗[20]等对Ⅲb-Ⅳ期鳞癌患者进行化疗治疗研究发现，进展组患者CYFRA21-1和 SCC水平较稳定时有明显上升，而非进展组的患者化疗后CYFRA21-1水平明显下降，表明CYFRA21-1水平可在一定程度上反映化疗对肺鳞癌的效果，故CYFRA21-1和 SCC两者结合对Ⅲb-Ⅳ期肺鳞癌化疗患者的进展评估有指示作用。Hirose[21]等研究178例SCLC患者血清NSE水平，在一线治疗达CR或PR后，其中有123例复发，测93例患者复发后血清NSE水平，有56例升高。发现复发时血清NSE水平升高的患者生存期为6个月，较NSE水平正常者生存期14个月明显缩短，提示NSE可作为SCLC复发后生存期的独立预测因子。Tiseo[22]对129 例不能手术的局部晚期和转移性NSCLC患者血清NSE水平进行研究，发现经过放化疗治疗后，得到影像学确认的客观疗效的65例患者中，27例NSE<8.6ng/mL，38例NSE≥8.6ng/mL，经Logistic回归分析证实影像学客观疗效和NSE≥8.6ng/mL呈正相关。进一步研究发现，血清 NSE水平高于界值者中位生存时间较低者缩短(8.1个月vs11.1个月)。谈波宇[7]研究得出结论，NSCLC 患者sTK1水平显著高于健康对照组，说明sTK1对于检测NSCLC具有一定价值。对于接受根治术的 NSCLC 患者，联合术前TNM分期、肿瘤分化程度及sTK1水平，可明显提高预测术后转移复发的敏感性，且术后转移复发时患者sTK1水平明显升高，说明sTK1在NSCLC患者术后随访中有重要的临床意义。在接受化疗的晚期NSCLC患者中，sTK1评估疗效的一致性高于CEA及CYFRA21-1，三项血清肿瘤标志物联合评估的一致性较高，尤其对疾病进展组的患者，说明sTK1可以在一定程度上作为快速评估 NSCLC 化疗疗效的指标。

综上所述， Ⅲb期NSCLC同步放化疗后，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平可作为评价疗效的指标，具有简便、经济等优点。

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The level changes of tumor markers before and after concurrent chemo-radiotherapy in patients with Ⅲb NSCLC and its curative effect evaluation

WUDan,HUANGYong

theSecondPeople'sHospitalofHefei,Hefei,Anhui230011,China

Objective To study the level changes of tumor markers before and after concurrent chemo-radiotherapy in patients with Ⅲb NSCLC and to evaluate its curative effect. Methods 68 patients with Ⅲb NSCLC were selected as the treatment group from January 2014 to January 2016, and they were treated with concurrent chemo-radiotherapy. 1 month after 2 cycles, tumor markers were rechecked and the effect was evaluated. The healthy people were taken as the control group. Results Before treatment, the levels of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in serum were significantly higher in the treatment group than in the control group, but the expression of NSE showed no statistical significance. After treatment, the levels of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 were significantly lower than before. The level of CEA in adenocarcinoma was significantly higher than in squamous cell carcinomas and the levels of SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 were significantly higher in squamous carcinoma, but the level of NSE in squamous carcinoma and adenocarcinoma showed no significant difference. The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in PR patients were significantly lower than before. The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in SD patients were not statistically significant. Conclusion The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in serum can be used as specific indexes to evaluate the effect of concurrent chemo-radiotherapy, which has a certain practical value.

concurrent chemo-radiotherapy; ⅢbNSCLC; tumor markers; response evaluation

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.012

230011 安徽 合肥 合肥市第二人民医院肿瘤放疗科

黄勇，E-mail:hy670716@163.com

2016-07-12]