重组人血小板生成素在重型再生障碍性贫血患者中的应用

姚春花

（长春市人民医院 血液肿瘤科,吉林 长春 130051）

0 引言

血小板生成素（TPO）的结构和作用机制：

TP0于1991年被发现，1994年被纯化。TPO是血小板生成的主要调控因子，属于一种糖蛋白，血循环中TPO由332个氨基酸残基组成，可分为两个结构域，氨基端结构域与促红细胞生成素高度同源，主要介导与受体的结合促进血小板的生成；羧基端包含多个O连接及N连接的糖基侧链，参与维持蛋白的稳定[4]。

TPO在巨核细胞生成过程中有很大作用，其作用的分子机理及其生理功能的发挥是通过与靶细胞表面的TPO受体c-Mpl的结合来实现的[5]。TPO不仅是促进巨核细胞增殖、分化、成熟和血小板产生的最主要调节因子，也是造血干细胞发育的重要调控者，在抑制早期祖细胞的凋亡、维持造血、祖细胞的长期存活等方面发挥重要作用[6]。

重组人血小板生长素(rhTPO)和TPO具有相同的氨基酸结构，具有TPO完整而稳定的生物学活性。李自健等[7]研究了TPO对MOTe细胞的影响，测定不同浓度的TPO对巨核细胞株MOTe作用24h、48h及72h的影响，作出增殖曲线，发现在24h、48h及72h，MOTe细胞的增殖率随着TPO浓度增大而增大，TPO浓度达到256ng/ml时，MOTe细胞的增殖率达到最大，进入平台期。柴海霞等[8]研究了血小板生成素对小鼠骨髓有核细胞的细胞周期及骨髓干细胞增殖的影响，将昆明小鼠随机分为实验组及对照组，实验组腹腔注射TPO，对照组腹腔注射生理盐水，每组分别于最后一次注射后6h，12h及168h收集骨髓有核细胞，检测骨髓有核细胞的细胞周期及表达CD34+的抗原绝对数。研究显示，TPO能促进CD34 +细胞增加，且能促进小鼠骨髓有核细胞进入细胞周期。另有研究表明，应用药物增加循环中的TPO 水平, 可提升外周血小板水平[9]。在健康受试者，皮下注射rhTPO第3天巨核细胞出现倍增，第5天血小板开始上升，第10～14天达到峰值，第28天回落至基线水平[10]。

重组人血小板生成素在重型再生障碍性贫血患者中的应用：

1 重组人血小板生成素联合免疫抑制剂治疗

重组人血小板生成素用于重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗后，可加快血小板恢复，减少血小板输注。张莉[11]等评价了重组人血小板生成素（rhTPO）对重型再生障碍性贫血（SAA）免疫抑制治疗（IST）近期疗效的影响。回顾性分析IST联合rhTPO治疗40例成人SAA患者，以同期单用标准IST方案的患者为对照组，结束全部ATG/ALG输注后14d开始予rhTPO（沈阳三生制药公司产品）15000 U，皮下注射，隔日1次，总计注射14次，共28d停药。结果IST后3个月，rhTPO组患者血液学反应率及良好血液学反应率均明显高于对照组。IST 后6 个月，rhTPO 组与对照组患者血液学反应率无统计学差异，但rhTPO组良好血液学反应率高于对照组。rhTPO组患者脱离血小板输注时间较对照组短，血小板输注中位量也明显低于对照组。两组患者预期3年生存率比较差异无统计学意义。HuaquanWang等[12]评价重组人血小板生成素（rhTPO）对接受免疫抑制治疗（IST）的重型再生障碍性贫血（SAA）患者的造血恢复影响的研究，同样显示两组总生存率无显著差异，重组人血小板生成素能改善患者的血液学反应，促进骨髓恢复。周康[13]等比较不同重组人TPO(rhTPO)方案联合免疫抑制剂治疗重型再生障碍性贫血(SAA)的近期疗效。回顾性分析接受一线免疫抑制治疗(IST)成人SAA初诊患者资料,对比分析18例IST联合rhTPO每日1次(连续组)与43例IST联合rhTPO隔日1次(间日组)患者的疗效差异。结果，IST后3个月和6个月进行疗效评估，连续组与间日组患者总体血液学反应率比较差异无统计学意义。连续组IST后3个月良好血液学反应率明显高于间日组。rhTPO应用后4周和8周两组脱离红细胞输注率差异无统计学意义,而治疗后8周脱离血小板输注率连续组明显高于间日组。每日连续应用rhTPO治疗并不增加不良反应事件的发生。而评价联合应用免疫抑制治疗(IST)和重组人血小板生成素(rhTPO)对儿童重型再生障碍性贫血(SAA)的效果和安全性的研究[14]显示：应用rhTPO患儿未发生相关严重不良反应，可以提高SAA患儿IST治疗的近期疗效，减轻输血依赖，其安全性较好。

2 重组人血小板生成素用于重型再生障碍性贫血移植后

重组人血小板生成素可用于恶性血液病异基因造血干细胞移植后促进骨髓重建，多项研究已证实，如苗瞄，吴德沛等[15]进行了血小板生成素在异基因造血干细胞移植后促进血小板植入的临床研究，显示可缩短血小板恢复时间，在移植后第7天开始应用是安全和有效的。Wang H，Huang M等[16]回顾分析了275例异基因造血干细胞移植患者，重组人血小板生成素对其预后的影响，整个队列没有差异，但对于骨髓增生异常综合征及重型再生障碍性贫血患者，有明显的生存优势。

3 rhTPO治疗的不良反应发生率低且较轻微，包括过敏样反应、乏力、头晕、头痛、肝功能异常、血栓形成、注射部位疼痛等，未见严重不良事件报道[17-18]

rhTPO是在利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素,目前在国外没有获准上市，故没有国外rhTPO治疗各种血小板减少症的大宗病例报道。但国内多项研究证实了其在多种血小板减少症患者中的疗效及安全性，相信在未来，有更广阔的应用前景。

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