骨性关节炎致病因素的研究进展

何俊君 吴子健 洪振强

骨性关节炎致病因素的研究进展

何俊君 吴子健 洪振强*

（福建中医药大学硕士研究生2016级，福州350122）

骨关节炎是一种慢性进行性骨关节病，其主要病变是关节软骨的退行性改变伴有软骨下骨质硬化和继发性骨质增生。多见于中老年人。近几年来，随着年龄的增长和全社会人口老龄化进程加剧，本病的发病率明显增高，严重危害着中老年人的健康。但是由于本病病因病机复杂多样，现代医学对此也尚无确切的结论，导致临床上虽然治疗手段多样但缺乏针对性，本文就近几年相关文献提及到骨性关节炎的病因病机及致病因素做一综述，有利于更好地认识本病，以期为临床诊疗提供参考。

骨性关节炎；致病因素；综述；痹证

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是一种慢性进行性骨关节病，是以骨关节软骨退行性变和周围骨质增生为特点的慢性关节疾病，又被称为退行性关节炎。多发于中老年人群，常累及全身骨关节中的脊柱、髋关节和膝关节等负重较大的关节，导致受累关节僵硬、变形，从而使关节功能受到严重影响，影响患者的生活质量[1]。据有关资料统计，在美国，50岁以上的人口中，其发病率仅次于缺血性心脏病而居第二位，美国一年因此而丧失劳动力的损失达几十亿美元。在我国50岁以上的人口中，发病率为5%，60岁以上的老年人中发病率为20%，其中15%有严重的症状和关节的不稳定而影响生活质量[2]。目前对OA的治疗目的只是使患者疼痛的症状得到缓解或控制以及改善患者的关节功能，但这并不能使关节损伤逆转[3]，打破关节炎症-疼痛-软骨破坏-炎症的恶性循环，无法抑制OA的病情发展，到后期不可避免的要进行手术干预。现代医学对本病的发病机制也尚无确切的结论，导致临床上虽然治疗手段多样但缺乏针对性，本文就近年相关文献提及到的可能的OA的病因病机做一综述，从多方面探索OA的致病因素，提高对OA的认识。

1 祖国医学对OA的认识

祖国医学认为本病与年老肝肾亏虚，肢体筋脉失养；长期劳损，筋骨受累；外感风寒湿邪等有关[4]。

1.1 肝肾亏虚肝主筋，肾主骨，肝藏血，血养筋，故肝之合筋也。肾主储藏精气，故肾之合骨也。诸筋者，皆属于节，筋能约束骨节。由于中年以后肝肾亏损，肝虚则血不养筋，筋不能维持骨节之张弛，关节失滑利，肾虚而髓减，致使筋骨均失养而发本病[4]。

1.2 瘀血阻滞《素问·宣明五气》曰：“五劳所伤……久立伤骨，久行伤筋”。

长期劳损或外伤直接损伤筋骨，血瘀气滞不通，经脉痹阻，不通则痛，形成本病。此外，年老体衰，筋骨懈惰，气血运迟，亦可停而为瘀[4]。

1.3 痰瘀互结肥胖患者容易发病，肥人多痰，痰阻则气滞，痰瘀互结于筋骨[4]。

1.4 风寒湿邪侵袭素体亏虚，筋骨失养，风寒湿乘虚而入，阻于经络，致使本病发作和加重[4]。

2 现代医学对本病的认识

关于OA的病因病机尚不明确，目前认为与以下因素有关：

2.1 肥胖目前肥胖在全球范围内的急剧增加已经成为OA增加的重要原因之一[5]。Felson[6]用Framingham方法研究发现女性体重变化对发生膝关节OA的危险性有影响。史冬泉等[7]研究表明，无论男女，骨性关节炎与体质指数(body massindex，BMI)=体重(kg)/身高2(m)都呈显著相关，而且BMI与骨性关节炎严重程度也有一定程度的相关性。研究认为，肥胖可通过两种方式来增加OA的发病率，首先肥胖加重了关节的承重负荷，其次肥胖者体内的激素水平异常，使软骨代谢功能失调，从而增加OA的发病率[8]。除上诉两种机制外，脂肪组织分泌的肥胖因子（主要指瘦素、脂联素以及抵抗素）也是OA发病的重要原因[9]。在膝关节OA早期的治疗中，降低体重可以有效地缓解膝关节OA的病程，改善相关症状[10]。

尽管对肥胖引起OA的具体机制尚不十分明确，鉴于其对OA产生的影响，提示我们在预防和和治疗骨性关节炎的时候要重视这个问题，而且肥胖不像年龄不可控制，我们可以通过适当增加运动量和其他减肥方式来将其对OA产生的影响降低。

2.2 年龄OA的发病率有随着年龄增长而增加的明显趋势。有文献报道20岁年龄组OA的发病率仅为20%，而70岁年龄组则为85%。随年龄增长，从中年到老年常发生关节软骨退变，关节多年积累性劳损是重要因素，老年人软骨基质中的粘多糖含量减少，基质丧失硫酸软骨素，纤维成分增加，软骨韧性减低，因而容易遭受外力伤害而产生退行性改变[11]。随着关节软骨老化，软骨细胞功能和软骨性质亦随之改变，而且对细胞因子和生长因子有不同的应答反应。另外，随着老化，关节保护性神经和机械因素可能遭受损害，例如本体感觉[12]、关节内外翻松弛性[13]和肌肉强度与质量。

2.3 性别在一项研究发现，绝经期前女性的OA发病率较同年龄段男性低，但绝经期后女性OA发病率较同年龄段男性高，这与不同性别间激素种类的差异以及不同年龄段人类性激素水平的差异有关[14]。说明OA患者以女性多见，尤其是闭经前后的女性，其体内性激素水平发生很大变化，但是这种性激素变化是通过何种机制来影响OA的发病尚无统一说法，有待进一步深入研究。

2.4 骨内压骨内压（intraosseous pressure，IPO），是指骨内血流动力在骨髓腔内或骨质间内所产生的混合压力。IPO在一定程度上反映着骨血流的生理状态。当骨内的血液循环受到某种因素的影响时即可引起IPO的改变[15]。在骨髓腔容积不变的前提下增加内容物引起压力增高，即表现为骨内高压。Arnoldi等[16]研究指出，骨内压在40 mmHg以上者有膝关节休息痛，35 mmHg以下者不出现休息痛，骨内压高于3.7 kPa时有膝痛发生，若低于3.7 kPa则不会发生膝痛。近年来，有学者提出了内静脉瘀滞导致骨内高压症学说。该理论认为由于骨内静脉瘀滞产生骨内高压导致的膝关节退行性变的“静息痛”。当骨内静脉瘀滞导致骨内高压症时，骨内血管呈扩张状态，血管活性反应降低，酸性代谢产物堆积，骨组织缺氧，血管充血，血浆外渗，血液浓缩，加重了微循环的瘀血，导致临床上静息痛等症状[17]。当患者处于静息状态时，髓腔内静脉引流失去肌肉泵的作用，会导致经脉瘀血更为严重，刺激周围感受器产生疼痛，发生静息痛，因而陷入骨内高压-静息压的一个恶性循环[18]。骨内高压状态的持续，对远端关节软骨也产生不利影响。已有大量研究证明关节软骨的损伤是OA的病理变化之一。以此我们可以推出骨内高压也是OA的致病因素之一[19]。

对骨内高压这个因素，我们可以通过口服活血化瘀类药物、贴敷药物、局部的推拿、理疗等方式改善局部血液循环的状态使OA疼痛等症状得到缓解。

2.5 细胞因子学说OA被认为是多因素造成的，其病理变化包括软骨、软骨下骨、韧带、滑膜、关节囊以及周围组织肌肉等全部关节组织在内的关节整体参与的病理学演变过程[19]。有研究表明，绝大多数OA患者存在滑膜炎，并且存在于OA发生及发展的各个阶段[20]。尽管OA与传统意义上的炎症疾病不完全相同，但其受累的关节中却存在多种炎性因子的过度表达，这些炎症因子在OA发生及发展的过程中发挥着至关重要的作用[21]。根据这些细胞因子在软骨细胞代谢中所发挥的作用可将其分为分解性因子和合成性因子，这两种因子之间维持着一种平衡，当这种平衡被打破就会导致骨关节的软骨基质被降解、破坏，因而形成骨性关节炎。

2.5.1 分解性细胞因子目前研究的比较清楚比较多的主要是白介素1（interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）。IL-1和TNF-α是软骨损伤病变位置分泌的主要细胞因子，主要促进降解软骨基质的蛋白酶的合成与释放，参与了软骨损伤过程。IL-1和TNF-α还能诱导软骨细胞分化一促进x型胶原的表达。

2.5.1.1 白细胞介素1 IL-1在OA病变演进过程中发挥着重要作用。IL-1在改变软骨正常结构和功能，促进软骨细胞凋亡发生，降解软骨细胞基质，参与滑膜炎性病变及影响代谢等方面均发挥作用[22]。IL-1可刺激软骨细胞分泌前列腺素E(prostaglandinE，PGE)，诱导基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)的形成，从而加速基质蛋白多糖和Ⅱ型胶原的降解，提高Ⅰ型胶原的合成，激活诱导型一氧化氮合酶表达产生一氧化氮，从而诱导软骨细胞凋亡，同时诱导IL-6、IL-8和IL-18的产生[23]。IL-1对关节软骨细胞代谢的干扰作用主要表现为:抑制透明软骨特征性Ⅱ、Ⅸ型胶原蛋白的合成，破坏软骨基质的胶原纤维网；促进Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成而使软骨细胞变性，抑制软骨细胞增殖和合成蛋白多糖[24]。

因此，防治OA骨质破坏的关键是抑制IL-1所造成的滑膜炎性反应及关节软骨的退变，具体通过何种方法何种机制来抑制IL-1造成的影响需进一步研究。

2.5.1.2 肿瘤坏死因子-αTNF-α是一种在炎症和自身免疫性疾病中具有广泛生物学活性的细胞因子，其来源于巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞等。近年来研究表明，TNF-α能通过增加MMP的活性来抑制基质中糖蛋白和胶原的合成，加速软骨基质的分解代谢。TNF可促进胶原酶和PGE的产生，还可以引起软骨细胞产生过氧化反应和软骨基质的破坏，并且抑制基质的修复，因此TNF是OA病理过程中促进软骨基质降解和关节软骨破坏的重要细胞因子。

大量的研究证明，IL-1和TNF-α刺激软骨细胞释放多种蛋白水解酶类，其中包括基质金属蛋白酶类：间质胶原酶、基质溶解素1和胶原酶3。这三种蛋白酶类在软骨破坏中起重要作用。因此，对蛋白水解酶类的靶向治疗可能成为将来治疗OA的主要手段[21]。

2.5.2 转化生长因子作为最重要的软骨诱导因子之一，转化生长因子-β（TGF-β）是一类对细胞生长和细胞外基质合成具有多功能调节作用的细胞因子，它由多肽细胞因子组成。Blaney等[25]在对胶原酶自发性诱导的大鼠骨性关节炎模型中TGF-β的含量进行检测时发现:在软骨损害较重的骨关节炎模型中，软骨细胞和成软骨细胞中TGF-β的含量减少，这说明TGF-β可能是关节软骨的保护因子。而Esmeralda等[26]在对小鼠的骨关节炎模型进行实验时发现：TGF-β可以通过ALK5和ALK1受体使刺激性金属蛋白酶13（MMP-13）的表达增加，从而促进软骨降解，从而得出TGF-β具有促进软骨降解的功能。说明TGF-β对胶原的合成具有双向调节作用。

当前OA病因中研究的比较多的比较清楚的就是细胞学说。人体免疫系统中的细胞因子是相互调节相互作用的，随着各个因子和机制的不断明确，细胞因子将成为治疗OA的可能靶点，将为OA的治疗带来突破性的进展。

2.6 自由基学说自由基是含有一个或多个未配对电子，进而具有很强反应活性的基团，可改变多肽、氨基酸，蛋白质的空间结构，从而对它们的活性产生影响，使其对蛋白水解酶的敏感性增加，使细胞膜发生脂质过氧化，在此基础上诱发疾病。研究证实[27]自由基可在损伤软骨细胞时形成自身抗原，破坏机体的耐受性，导致淋巴系统功能失常和自身免疫的发生。自由基不仅可作用于软骨细胞胶原的羟化、翻译和转录等多个环节，还可以对合成胶原所需的酶造成损伤。自由基所诱导的脂质过氧化过程可损伤胶原合成的场所内质网[28]导致骨胶原合成障碍，最终引起OA。另外，骨性关节炎患者线粒体内主要抗氧化蛋白线粒体SOD2的表达下降会加速软骨降解[29]。最新的实验证实[30]，当软骨细胞内的SOD2表达下降时，会引起脂质过氧化从而导致氧化损伤，会引起软骨细胞内线粒体功能障碍，影响氧化呼吸链的能量生成，最终导致软骨损伤及代谢能量失衡引起OA。由此说明软骨细胞内SOD2的表达下降也是OA的发病机制中的重要一环。

2.7 NO作用学说NO是人体内主要信息传导因子和细胞毒性因子[31]，作用于多个系统和器官，对协调体内代谢起着重要的作用，人类的正常功能以及许多疾病都与它有关[32]。正常人的关节滑液中含一定量的ON对维持细胞与细胞间信息传递，拮抗氧自由基的氧化损害反应具有重要意义[33]。关节滑液中高含量可引起严重关节滑膜炎症反应[34]，增高的NO又和其他炎症因子如（IL-1、TNF）共同作用于关节软骨，加快关节软骨的降解，两者之间的相互作用形成恶性循环，最终导致关节炎的产生。目前认为，软骨细胞凋亡过多可能是关节软骨蜕变转变成OA的重要原因之一。有学者提出，在OA的患者中，其凋亡细胞的位置主要位于软骨细胞的表层和中层，这与NO在关节软骨中产生的位置相同，因而推测OA中软骨细胞的凋亡主要由NO诱导发生[31]。因此，可以通过抑制过多的NO来减轻关节滑膜炎症和减慢关节软骨的降解速度从而延缓OA的进程。

2.8 基质金属蛋白酶降解学说研究显示，OA软骨细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解是OA形成的一个显著特征，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是引起OA软骨ECM降解的主要酶系[35]。机械力分布失衡或长期过度负荷可引起软骨细胞异常分泌MMPs，过量的MMPs，直接降解软骨基质中的Ⅱ型胶原和PG，不可逆的破坏胶原纤维网络，造成关节软骨细胞外基质流失，从而加速软骨细胞的坏死与凋亡[36]。但MMPs在人体内各种炎症炎症中发挥着广泛的作用，在各种炎症性病变及一些肿瘤病变中都会发生含量的异常变化，因此它与OA的相关性有待进一步研究。

2.9 其他有学者提出基因、激素水平、血管病理变化、免疫等因素等对本病也有重要影响[37]。除此之外，OA的发生还与其局部力学因素关系密切，其中最重要的两点为：负重面积减小(如先天畸形)和负荷增加(如肥胖、特殊职业)造成关节表面应力的病理性增加。正常关节在受到外来应力时，关节表面软骨和软骨下松质骨可以发生弹性变且能吸收超过关节50%的负荷，但过度的机械应力负荷会损伤关节软骨和其下的骨小梁结构。损伤后骨小梁重建过程中，局部软骨下骨质硬化，关节边缘骨赘形成等使关节的构型发生了改变，而力线不良又增加了局部的负荷，此时软骨下骨对冲击能量的缓冲能力下降，同时又增加了软骨表面压强对软骨形成破坏，随着软骨破坏的加重和骨重建的进行，形成了关节损伤的恶性循环。这也是OA导致关节结构改变的原因之一[38]。

3 展望

OA的病因病机复杂仍无法确切说明。本文只是将现今比较重要的研究成果进行了综述，重点突出骨内压和细胞因子。OA的发生是由多种因素和各类因子在关节不同部位和不同阶段共同作用的结果，因此我们在研究时要将其看作是一个整体，全面把握各类诱发因素和致病因子并从中找出相互作用的规律，这将是今后研究的热点。目前对OA的基础研究进展较快，但我国正逐步进入全社会人口老龄化的时代，如果我们能明确OA的病因病机，不仅为临床早期预防和延缓病情提供理论支持，减轻甚至解除患者的痛苦，同时还将给其家庭和社会带来一定的经济效益和社会效益。

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Research Progress on the Etiological Factors of Osteoarthritis

HE Junjun,WU Zijian,HONG Zhenqiang
(Grade 2016 Graduate,Fujian University of TraditionalChinese Medicine,Fuzhou 350122,China)

Osteoarthritis is a chronic and progressing osteoarthrosis,the main pathological changes involves the deterioration of cartilage accompanied with osteosclerosis of subchondral bone and secondary degeneration hyperplasia of the one under cartilage.This disease is the majority in old people.Recently,along with our country population aging advancement even more obvious,incidence of osteoarthritis has been increased rapidly,which seriously jeopardize their health.Because of the pathogenesis of complex and diversity,and the modern medicine has no definite conclusion about it,there are many treatments but absent of target,so that here is a summary about research progress on the etiological factors of osteoarthritis,and provides a clearer cognition for the clinical therapy.

osteoarthritis;pathogenic factor;review;bi syndrome

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.10.064

1672-2779（2017）-10-0149-04

：张文娟本文校对：戴增娟

2017-01-10）

*通讯作者：594710961@qq.com