化疗致血小板减少症治疗的研究进展※

卢晓南 伍庆华 尚广彬 闵建新 张 洁

（1 江西中医药大学基础医学院，江西 南昌 330004；2 江西中医药大学中医基础理论分化发展中心，江西 南昌 330004）

化疗致血小板减少症治疗的研究进展※

卢晓南1伍庆华1尚广彬2*闵建新1张 洁2

（1 江西中医药大学基础医学院，江西 南昌 330004；2 江西中医药大学中医基础理论分化发展中心，江西 南昌 330004）

化疗所致血小板减少症是指在肿瘤患者化学药物治疗过程中出现骨髓造血功能异常，尤其是巨核细胞增殖和分化成熟受阻，导致外周血血小板计数降低，严重影响肿瘤治疗效果和进程。西医临床常采用输注血小板和促血小板生成的细胞因子来治疗，而多种中药在防治化疗骨髓抑制，提升血小板方面也有一定的临床疗效和优势，本文从西药、中药两方面，对近年来治疗化疗所致血小板减少的临床研究概况进行综述。

化疗；血小板减少症；西药；中药；综述

Abstract:Thrombocytopenia induced by chemotherapy is caused by the abnormal hematopoietic function of bone marrowin the treatment of tumor patients with chemotherapy,especially the proliferation and differentiation of megakaryocyte and the decrease of platelet count in peripheral blood.It seriously affects the effect and process of tumor treatment.In Western medicine,platelet transfusion and cytokine therapy are often used.There are a variety of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of bone marrowinhibition of chemotherapy,enhance the platelet has a certain clinical efficacy and advantages.In this paper,we reviewed the recent clinical research on the treatment of thrombocytopenia caused by chemotherapy.

Keywords:chemotherapy;thrombocytopenia;Western medicine;Chinese herbal medicine;review

化疗是治疗中晚期恶性肿瘤的主要手段，但化疗药物大多具有无选择性的杀伤作用，会造成骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受损，形成骨髓抑制，进而外周血中白细胞、中性粒细胞和血小板减少。其中因此造成外周血中血小板数目（PLT） ＜100×109/L时，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT），是临床常见的化疗药物毒性反应[1]。其对骨髓巨核细胞产生抑制作用，致使外周血小板数目减少，若病人体内长时期血小板数目减少，则出现止血功能障碍，甚至内脏出血，是导致肿瘤病人死亡的重要原因。同时可能导致降低化疗药物剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗，由此影响临床疗效和患者生存。目前临床工作中对化疗所致血小板下降，尚缺少迅速有效的治疗方法，这已经成为限制化疗剂量强度的重要原因之一。本文从西药、中药两方面，对近年来药物治疗化疗后血小板减少的临床研究概况进行综述。

1 西医治疗化疗所致血小板减少症的策略和药物

临床上西医对多采用缩减化疗剂量，缩短或推迟化疗时间，以及输注人血小板的方法治疗CIT，但疗效并不理想，且反复输注会产生抗血小板抗体，另外还增加了血源性感染的机会。随着基因重组技术的发展，当前临床广泛应用重组人白细胞介素-11（rhIL-11）和重组人促血小板生成素（rhTPO）等细胞因子治疗CIT。

1.1 血小板输注 血小板输注是治疗化疗所致血小板减少症的基本方法，有效及时的血小板输注是预防和治疗化学药物所致血小板减少患者出血的关键。其中患者出现出血状况时的血小板输注属治疗性质，但临床上经常采用的是预防性血小板输注，患者PLT≤100×109/L（标准阈值）时，进行血小板输注，降低出血风险。与治疗性血小板输注相比，预防性血小板输注使化疗所致血小板减少症患者受益更大，这也是输注血小板治疗的标准策略。

1.2 白细胞介素-11白细胞介素-11（IL-11）是一种多效性造血细胞因子，由178个氨基酸组成，其基因位于19号染色体上，约7000个碱基对[2-3]，主要由骨髓基质细胞分泌，能刺激多能造血干细胞增殖、分化，诱导巨核细胞成熟释放血小板，提升外周血小板数量并维持其功能。迄今食品药品监督管理局批准的仅有rhIL-11一种药物用来防治血小板减少症，经实验证明rhIL-11能有效治疗各种因素诱发的骨髓巨核系造血功能衰竭所致血小板减少症[4]。

rhIL-11具有明显提升PLT，缩短其计数恢复时间的作用。徐卓等[5]选择实体恶性肿瘤化疗后所致血小板减少症患者随机分为观察组42例 (rhIL-11)和对照组40例(维血宁颗粒)，在PLT＜80×109/L时予以升血小板治疗，板治疗，至100×109/L停药；结果显示观察组血小板恢复时间短于对照组（P＜0.05），停药后部分患者血小板仍持续上升，且其升高值亦显著高于对照组。时艳荣[6]对治疗急性白血病化疗后血小板减少症患者应用rhIL-11治疗，治疗组总疗效为91.3%，PLT恢复时间较对照组显著缩短（P＜0.05）。彭丽萍[6]对急性白血病患者应用rhIL-11治疗，分别于1、2周后测定血浆促血小板生成素（TPO）、水平网织血小板绝对值 （RPC） （P＜0.05）。杨明华等[8]血液恶性肿瘤化疗后血小板减症患者应用rhIL-11治疗，治疗组PLT状况交对照组好（P<0.05）；PLT低于20×109/L及40×109/L持续天数少于对照组(P<0.05)。

CIT患者较早注射rhIL-11，能够更好地降低出血风险，减少输注人血小板几率。路守萍[9]对70例恶性肿瘤化疗后所致血小板减少的患者随机分为早治疗组（血小板＜100×109/L24 h后，持续14 d给予rhIL-11，PLT＞100×109/L时停药） 和晚治疗组 （PLT＜50×109/L时再给药），结果显示早治疗组血小板恢复时间较晚治疗组短（P＜0.05）；治疗期间早治疗组输血需求率为14.3%，中位时间为6 d，晚治疗组输血需求率为48%，中位时间14 d。

rhIL-11引起的不良反应有水肿、心律失常、体温升高、肌肉关节痛、结膜充血等[10]。刘鹏辉等[11]应用rhIL-11治疗62例CIT患者，其中1例出现心律失常，毒性分级Ⅳ度。提示在使用重组人白介素-11时要注意监控心脏状况，推测主要与其引起的水钠潴留有关。

1.3 TPO TPO是一种造血生长因子，由332个氨基酸组成，其基因位于第 3号染色体上[12-13]，主要由骨髓基质细胞及肝、肾分泌，能通过与特异性受体c-mpl结合调控巨核细胞的分化，生成PLT。目前临床应用主要为rhTPO。

rhTPO能降低化疗引起血小板减少持续时间，提高TPO数值，减少PLT输注次数。实验证明于化疗前注射rhTPO，患者循环PLT明显升高，且与其注射剂量相关，所增加的血小板形态与聚集功能均正常[14]。白春梅等[15]应用国产rhTPO治疗CIT，结果显示治疗组血小板恢复状况好于对照组，血小板恢复时间明显缩短 (P<0.05)。

rhTPO和rhIL-11治疗CIT疗效相似，但临床数据统计证明rhTPO提升PLT时间比rhIL-11略早，且安全性更高。陈坚等[16]应用62例实体肿瘤患者化疗后血小板减少症比较rhTPO与rhIL-11效果，结果显示rhTPO组血小板开始恢复时间为（7.19±0.88)d，rhIL-11组为（8.52±2.65)d，两者之间有显著性差异(P<0.05)。王延朋[17]采用90例白血病化疗后血小板减少患者比较rhTPO与rhIL-11疗效，结果显示rhTPO组TPO恢复状况优于rhIL-11组 (P<0.05)，不良反应发生率rhTPO组13.33%，rhIL-11组44.44%。rhTPO提升ITP的时间比rhIL-11略早，可能与二者促进PLT生成机制的差异有关。然而从经济成本上总体分析，rhIL-11治疗CIT具有一定的优势[18]。

2 治疗化疗所致血小板减少症临床有效的中药

IL-11和TPO虽然对化疗所致血小板减少症疗效较好，但毒副作较大，价格昂贵等因素限制了其临床应用。中医以益气养阴、调补脾肾、扶正祛邪、清热解毒凉血为治疗原则，运用益气养血、活血化瘀等药物，治疗CIT取得较好的效果。中药防治骨髓抑制，保护骨髓造血功能，有效提升血小板计数，增强患者免疫，抑制肿瘤细胞增殖；同时还可以与西药同时使用提高疗效；且无毒副作用，价格低廉。因此，应用中药用来预防、治疗CIT优势明显。

2.1 肿节风 肿节风是金粟兰科植物草珊瑚干燥全草，味苦、辛，性平，具有清热凉血、活血消斑散瘀等功效。肿节风的药理作用可以概括为升高血小板、白细胞，增强免疫，抗肿瘤。研究发现肿节风明显减少小鼠断尾出血量，缩短凝血时间，对TPO数量无干扰，对阿糖胞苷引起的TPO降低有抑制作用[19]。钟立业等[20]发现肿节风能有效提升大剂量5-FU引起的TPO计数降低，可用来预防和治疗CIT。徐国良等[21]发现肿节风的有效作用部位能够增加PLT计数。章武强等[22]研究证明肿节风总黄酮能够升高腹腔注射100 mg/kg阿糖胞苷7 d的小鼠血小板数值 (P<0.01)。

血康口服液以肿节风为原料，于1990年开发，在降低输血风险和抑制血小板降低等方面能具有十分广泛的临床应用。吴立洲等[23]在对非小细胞肺癌患者放化疗同时口服用血康口服液，每次20 ml，每天3次，至最后一周期化疗结束后28 d停用；结果显示治疗组TPO恢复情况好于对照组，需要输注TPO患者比例较低占32.00%。刘宇等[24]将50例非小细胞肺癌GP方案化疗后血小板减少症患者随机分为观察组（氨肽素联合使用血康口服液）和对照组（氨肽素），结果表明观察组血小板最低值显著高于对照组 (P<0.05)。

2.2 黄芪 黄芪为豆科植物，是一味传统中药，味甘，性微温，具有益卫固表，补气升阳，利水消肿，补气以生血，摄血、行滞等功效。现代药理学研究发现黄芩能够提高化疗有效率，预防及降低化疗后骨髓抑制，改善血小板状况，调节机体免疫功能。钱文君[25]对乳腺癌患者化疗同时应用黄芪注射液，4个疗程后治疗组疗有效率76.67%，对照组50.00%；治疗组血小板、中性粒细胞、白细胞等计数和血红蛋白浓度均高于对照组（P＜0.05）。卢朝晖等[26]在实体恶性肿瘤患者常规化疗的同时应用黄芪多糖注射液，2周内观察疗效，治疗组血象及血小板改善情况更为明显（P＜0.05）。毛丹等[26]将80例进行化疗的恶性肿瘤患者随机分为观察组（化疗同时黄芪注射液2 mL于双侧足三里穴、内关穴进行穴位注射），对照组（化疗同时予以托烷司琼、利可君片），结果显示观察组骨髓抑制明显低于对照组（P<0.05），观察组有效率45.00%，生活质量提高率55.00%。黄宗宣等[28]对急性白血病患儿化疗的同时应用黄芪注射液，结果显示治疗组外周血TPO计数明显高于对照组（P＜0.05）。

2.3 花生衣 花生衣是豆科植物落花生的种皮，花生衣味甘、微苦、涩，性平，具有凉血止血、散瘀消肿等功效。花生衣水提液临床研究表明能够预防和治疗CIT。汪英等[29]治疗恶性肿瘤患者化疗的同时口服花生衣水提液连续7 d，结果显示治疗组总体PLT较对照组高（P＜0.05）。周红芬[30]治疗恶性肿瘤患者化疗时口服加味花生衣，化疗2周期后血小板3~4级毒性发生率和总发生率分别为治疗组7.4%、55.6%，对照组20.0%、80.0%，治疗组TPO恢复时间较对照组短（P＜0.05）。宫金艳[31]应用吉西他滨治疗老年晚期中央型非小细胞肺癌患者同时口服阿胶花生衣汤，结果显示治疗组能明显改善生活质量，降低骨髓抑制，在改善血红蛋白、PLT等方面好于对照组（P＜0.05）。

2.4 江南卷柏 江南卷柏是卷柏科植物江南卷柏的全草，味辛、微甘，性平，有清热利尿、活血消肿、止血凉血等功效。江南卷柏于1991年经过研究开发获得片剂生产批文并上市。江南卷柏片有较好的抗肿瘤，增强免疫调节，升高血小板等功能。吴攀等[32]应用江南卷柏片联合长春新碱、泼尼松治疗儿童慢性特发性血小板减少性紫癜，观察组TPO计数第二周、第四周高于对照组 (P<0.05)。焦宗久等[33]应用江南卷柏片联合泼尼松片治疗老年慢性免疫性血小板减少性紫癜，3个月后，观察组TPO升高更明显 (P<0.05)，无显著不良反应。目前单一应用江南卷柏治疗CIT的临床研究较少，但将其应用在方剂中，抗化疗引起血小板减少的报道并不少见。

2.5 人参 人参是五加科植物人参的根，味甘、微苦，性温，有大补元气、生津安神、补脾益肺等功效。人参提取物能明显提升血小板数，且未见明显副作用。浙江中医药大学附属第一医院从人参原料中提纯、分离人参总皂苷，制备升血灵胶囊。采用升血灵胶囊治疗免疫性血小板减少症患者2个月后，统计显示升血灵胶囊治疗ITP的有效率为89.58%[34]，外周血小板计数提高，并且未观察到明显的副作用。2015年应用升血灵胶囊 (人参总皂苷)临床统计有效率，单用治疗ITP85.6%、白细胞减少症77.4%、再障69.7%[35]。在人参总皂苷基础上进一步提取人参二醇组皂苷，研制出派能达胶囊，目前并没有见到直接应用派能达胶囊治疗CIT的相关临床报道，但人参二醇组皂苷对治疗继发性血小板减少症有效率为87.50%[36]，因此推测对化疗引起的继发性血小板减少症方面也将具有潜在治疗价值。

除以上中药外，临床研究证明阿胶、金薯叶、淫羊藿、鹿角胶、大黄、山萸肉、鸡血藤、仙鹤草等也可改善骨髓造血微环境，增强骨髓造血功能，促进巨核细胞功能恢复，有效提升TPO，减轻各种放化疗引起的症状。

综上所述，中药治疗化疗CITC从毒副作用、经济成本、增强免疫以及抑制癌细胞增值等角度考虑有很大的优势。然而中药治疗CIT的作用机制还有待进一步深入探讨，明晰其作用机制将对临床用药产生指导作用。

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Research Progress on Treatment of Thrombocytopenia Induced by Chemotherapy

LU Xiaonan1,WU Qinghua1,SHANGGuangbin2,MIN Jiangxin1,ZHANGJie2
(1.School of Basic Medical Science,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Jiangxi Province,Nanchang 330004,China;2.Research Center for Differentiation and Development of Basic theory of TCM,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Jiangxi Province,Nanchang 330004,China)

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.18.065

1672-2779（2017）-18-0149-04

2017-05-09）

国家自然科学基金项目【No.81260653】；江西省自然科学基金【No.20151BAB205078】

*通讯作者：shanggb107@126.com